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26/Ago/04




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Descubren nuevo "Gen reloj"

Se resuelve parte del misterio de los ritmos circadianos. Se trata de la participación de una proteína llamada Rora.

(Science Daily) Hace algunos años se mencionaba que el encontrar la secuencia del genoma humano era, en biología, equivalente a poner un hombre en la Luna: un pilar de importancia monumental.

Sin embargo, a diferencia de la primera vez en la Luna, el verdadero pilar del proyecto genoma humano no está formado por sólo un evento. El salto gigantesco del proyecto genoma no es un pequeño paso en una noche de verano, sino por el contrario, miles de pequeños pasos a lo largo de muchos años.

La importancia de resolver el genoma humano y el de otras especies está los miles de millones de letras de ADN que se han depositado en bases de datos y puestas a disposición de científicos de todo el mundo para llevar a cabo investigaciones post-genómicas. Dichas investigaciones incluyen la anotación del genoma humano; combinar los códigos de ADN que guardan el secreto para la vida humana con aquellos de genes, proteínas, fisiologías y comportamientos que definen la vida humana. Un trabajo como éste promete mucho para el futuro de la medicina, y los científicos han estado investigando la forma en la que los genes en el genoma humano contribuyen a la biología de la salud y la enfermedad.

Durante los últimos años, un equipo de científicos del Instituto de Investigación Scripps y el Instituto Genómico de la Fundación para la Investigación Novartis (GNF, por sus siglas en Inglés) ha estado trabajando para comprender la biología de los ritmos circadianos, su expresión genética en el organismo. El equipo, dirigido por los Doctores Steve Kay y John Hogenesch, utiliza una combinación de enfoques genómicos, bioquímicos y de comportamiento, cuyo trabajo reveló recientemente un componente genético nuevo del reloj mamífero, una proteína conocida como "Rora".

Este descubrimiento podría, según reportan estos investigadores en el último número de la revista Neuron, ayudar a las personas que sufren de "jet lag", trabajadores nocturnos exhaustos y personas con desordenes del sueño severos, muchos de los cuales están asociados a ritmos circadianos.

Otros autores de este artículo son Satchidananda Panda, graduado de la Escuela de Ciencia y Tecnología Kellog del Instituto de Investigación Scripps y actualmente parte del programa de postdoctorado en GNF; y Trey Sato, del postdoctorado del Intituto Scripps, campus la Jolla, quien será transferido al campus Florida en diciembre próximo. Kay es profesor de biología celular y dirige el Instituto para la Niñez y Enfermedades Ignoradas del Instituto de Investigaciones Scripps. Hogeneschis es investigador de GNF y será profesor asociado y encabezará Tecnología genoma en Scripps, campus Florida.

Ritmos circadianos y jet lag: Culpen al hígado

La ciencia ha sabido durante años que los humanos, ratones y muchas otras plantas y animales poseen relojes internos que mantienen control del tiempo y coordinan procesos de tipo fisiológico, biológico, bioquímico y de comportamiento con el ritmo de ciclo de 24 horas del día y la noche.

Estos ciclos, llamados ritmos circadianos, ofrecen ventajas a los organismos que los utilizan. Las plantas, por ejemplo, "apagan" por las noches el proceso de fotosíntesis y lo encienden nuevamente justo antes del amanecer. Ellas usan sus relojes para medir la longitud del día y, de esta manera, anticipar cambios en las estaciones; un sistema que determina el momento de perder las hojas y producir semillas, flores o frutos.

Los humanos también tienen ritmos circadianos, y lo utilizamos las 24 horas del día. Bajo condiciones normales, programamos nuestras actividades principales durante el día y dormimos durante la noche, y algunos de nuestros signos vitales siguen este patrón. Nuestra presión sanguínea fluctúa diariamente, subiendo y bajando a horas predecibles durante el día y la noche.

La ciencia ha proporcionado evidencia sobre la existencia de mecanismos de reloj interno al colocar organismos en cámaras aisladas de ciclos diurnos y nocturnos. A pesar del aislamiento, los animales mantienen un ciclo aproximado de 24 horas.

"Aunque apagásemos las luces permanentemente, aún programaríamos nuestras actividades para el tiempo en que el cuerpo espera luz", menciona Hogenesch.

Uno de los aspectos más intrigantes de esto es que el reloj de los mamíferos está compuesto de muchos relojes separados que mantienen ritmos circadianos diferentes adaptados a varios tejidos específicos del organismo.

El hígado, corazón y riñones poseen cada uno su reloj. El hígado, por ejemplo, produce cierto número de enzimas que remueven sustancias tóxicas del torrente sanguíneo durante el día, que corresponde al horario principal de ingesta de comida y, en consecuencia, de compuestos tóxicos.

El trabajo del reloj u oscilador circadiano maestro es el de coordinar las actividades de todos esos relojes diferentes. El reloj circadiano maestro en humanos y otros mamíferos está constituido por los núcleos supraquiasmáticos, un pequeño centro en el hipotálamo compuesto de alrededor de 10.000 neuronas que se localiza sobre el quiasma óptico, donde los nervios ópticos se entrecruzan.

Este reloj maestro sincroniza los relojes independientes que residen en los tejidos periféricos y, cada 24 horas, el reloj maestro completa un ciclo. Este ciclo involucra la manifestación coordinada de muchos genes dentro de ciclos de retroalimentación, en los cuales la manifestación de un gen inicia a otro y así sucesivamente, día tras día.

Sin embargo, la situación no es tan simple: En mamíferos, múltiples genes de reloj se encuentran involucrados en ciclos de retroalimentación que se traslapan. El reloj también registra el tiempo en forma dinámica, ajustándose continuamente para estar en sincronía con los cambios en el medio. Estos ajustes varían de tejido a tejido. Diferentes tejidos responden al reloj en forma diferente y reinician sus relojes independientemente uno del otro.

El corazón, por ejemplo, es como un reloj vigilante obsesivo-compulsivo, monitorea de cerca al reloj maestro y entrena a sus ritmos circadianos para que se ajusten rápidamente a los cambios en el reloj maestro.

El hígado, por otro lado, es menos atento al reloj maestro, y le toma varios días ponerse al corriente con sus cambios. Incidentalmente, los problemas relacionados con "jet lag" y trabajos nocturnos son a menudo causados por la incapacidad del hígado para responder rápidamente a los cambios en el ciclo sueño-vigilia.

Una clave para entender el reloj mamífero y combatir los problemas del jet lag y ciertos desordenes del sueno es descubrir los diferentes genes que comunican al reloj maestro con los ritmos circadianos de los diferentes tejidos. No todos estos genes son conocidos.

Identificación de los genes reloj

Panda y Sato condujeron experimentos en muestras de diferentes tejidos de mamíferos para determinar cuales genes ciclan y cuales podrían ser componentes del reloj.

Estos experimentos consisten en tomar una muestra de un tejido en particular, recobrando los genes celulares que se han expresado en forma de ARN mensajero (ARNm), cortándolo en fragmentos e introduciéndolos en un gen chip, que es una retícula de cristal de silicio que contiene cientos de miles de fragmentos de ARN de genes cuyas secuencias se conocen.

Estos pequeños fragmentos se colocaran en la retícula y los genes que se han hecho presentes en el tejido se unirán a su vez a piezas complementarias de ARNm en ésta. De esta manera, al buscar cuales genes de la retícula tienen ARN unido a ellos, los científicos pueden establecer cuales genes se manifiestan en la muestra.

Los chips de ADN y ARN se han convertido en una herramienta común en la investigación genómica, los científicos pueden colocar fácilmente un gran número de piezas oligonucleótidos —incluso todas las de los genes conocidos en un organismo— en un solo chip.

El equipo Scripps Research-GNF ha graficado la ruta de los ritmos circadianos con respecto al tiempo por medio de la observación de 10.000 genes diferentes en varios tejidos de roedor, cada tres horas y durante dos días. Ellos examinaron la manifestación del gen en el hígado, riñón, aorta, músculo esquelético y el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, buscando la manifestación cíclica.

Los datos obtenidos mostraron que alrededor del 10% de los genes ciclados presentaron traslape de un tejido a otro. Este tipo de ciclaje tiene que ver con la fisiología local, por ejemplo, la manifestación de ciertas enzimas en diferentes momentos del día. Sin embargo, lo que realmente interesaba a los investigadores era los cicladores traslapados, aquellos genes que se ciclan en todos los tipos de tejido. Estos son los que formarían parte del reloj maestro.

Se encontraron 50 genes que ciclaban al mismo tiempo en varios tejidos y se especuló que esta colección incluiría genes circadianos tanto conocidos como desconocidos. Por supuesto que se encontraron genes circadianos entre los 50 descritos, pero también hubo docenas de otros genes ciclados que no habían sido previamente identificados como genes reloj.

Se ha especulado que algunos de estos otros genes pudieran ser parte del reloj circadiano de los mamíferos, y si lo fueran, podrían interactuar con algunos de los genes reloj. De esta manera, se diseñó un experimento para detectar si la manifestación de nuevos genes en una célula podría cambiar la de los genes relojes conocidos. Se utilizó un ensayo bioquímico para detectar si cualquiera de estos genes tenía la habilidad de controlar la transcripción; ese primer paso en la manifestación de un gen.

Se descubrió que la familia de genes llamada Receptor Huérfano-a, relacionada al receptor del ácido retinóico (Rora, por sus siglas en inglés), ciclaba y tenia la habilidad de controlar la transcripción. Esta familia se ha llamado de esta forma porque sus genes son similares a los genes receptores del ácido retinóico, aunque no tienen la misma función y no se unen al ácido retinóico. Se llaman receptores huérfanos porque no se sabe que mecanismo los activa.

El parpadeo de un interruptor

Rora es un gen que produce un factor de transcripción, un tipo de proteína reguladora que se une al ADN y puede activar o desactivar la manifestación de un gen como si fuera un interruptor.

Rora, una vez que se "prende", activa la transcripción de un gen que a su vez guarda otro activador conocido como Bmal-1, uno de los genes circadianos conocido. Bmal-1 dirige la transcripción de la proteína conocida como criptocromo, que a su vez inhibe a Bmal-1 en la activación de su transcripción. Este círculo retroalimentador es lo que mantiene al cuerpo en un ciclo de 24 horas.

Puesto que Bmal-1 es tan importante para mantener el reloj interno del organismo, el encontrar algo como Rora, que altera la expresión de Bmal-1, es significativo y sugiere Rora es parte del reloj de los mamíferos. La ciencia ha querido llegar más lejos y probar que la proteína Rora juega un papel crucial en los ritmos circadianos de un ser viviente.

Se ha observado que el modelo de roedor mutante tiene un gen Rora defectuoso. A este modelo se le llama el "tambaleador" porque su defecto genético causa perdida de coordinación.

Como resultado, el modelo tambaleador con su gen Rora defectuoso, contiene también un defecto en su habilidad para regular su reloj circadiano. El equipo de investigadores demostró que los tambaleadotes tienen ritmos circadianos aberrantes y relojes que sólo duran 23,2 horas. Esta situación es parecida a la de un reloj del abuelo que no puede mantener el tiempo y corre demasiado rápido porque tiene un resorte defectuoso.

"Lo que hemos demostrado es que los relojes circadianos están compuestos de ciclos de retroalimentación traslapados", dice Kay. El traslape de retroalimentadores, menciona Kay, debe existir por ciertas razones. Esto hace que el reloj sea más robusto y reacio al cambio. Significa que existe más de un ciclo en el cual los cambios en los genes reloj pueden afectar otros genes, de esta forma el reloj puede ser reiniciado más fácilmente.

Saber que Rora es un componente del reloj de los mamíferos es importante puesto que éste puede ser un blanco importante para el desarrollo de compuestos para corregir desordenes de sueño, muchos de los cuales se relacionan con ritmos circadianos, y para contrarrestar los problemas circadianos más comunes: el jet lag que se experimenta justo después de vuelos transoceánicos o la fatiga resultante de trabajar turnos nocturnos.

"Identificar un ligando para Rora podría ayudar a reducir los efectos del jet lag", menciona Sato.

El articulo: "Una estrategia genómica funcional revela a Rora como componente del reloj circadiano de los mamíferos" fue escrito por Trey K. Sato, Satchidananda Panda, Loren J. Miraglia, Teresa M. Reyes, Radu D. Rudic, Peter McNamara, Kinnery A. Naik, Garret A. FitzGerald, Steve A. Kay, y John B. Hogenesch, y se publicó en el numero del 19 de agosto del 2004 de la revista Neuron.

Traducción: Aída Cortés

Más información:
New 'Clock Gene' Uncovered: Genome-wide Approach Yields Results


 

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