Toque sanador: la clave para la regeneración de órganos - principal


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Usted comenzó su vida como una sola celda. Ahora está hecho de muchos billones. Hay más células en su cuerpo que estrellas en la galaxia. Cada día, miles de millones de estas células son reemplazadas. Y si usted se lastima, miles de millones de células brotan para reparar los vasos sanguíneos rotos y formar una nueva piel, músculo o hueso

Aún más sorprendente que esta asombrosa cantidad de células, sin embargo, es el hecho de que, en general, todas saben qué hacer, ya sea convertirse en piel o en hueso, y así sucesivamente. La pregunta es, ¿cómo lo saben?

“Las células no tienen ojos u oídos”, dice Dennis Discher, ingeniero de biofísica en la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia. “Si usted fuera ciego y sordo, obtendría datos de su alrededor por el tacto y el olfato. Usted palparía una silla para sentarse, un muro que debe evitar o si está caminando sobre una alfombra o sobre concreto.”

Hasta hace poco, la atención se centraba sobre todo en el “olor”, es decir, en sobre cómo responden las células a las señales químicas, tales como los factores de crecimiento. Los biólogos veían a las células como autómatas que siguen ciegamente las órdenes que reciben. En los últimos años, sin embargo, ha empezado a quedar claro que el sentido del tacto también es de vital importancia, permitiendo que las células se figuren dónde están y qué deben hacer. Exponga células madre al flujo de líquidos, por ejemplo, y se convierten en vasos sanguíneos.

Lo que está surgiendo es una imagen mucho más dinámica del crecimiento y el desarrollo, con una gran cantidad de interacción entre las células, genes y el ambiente interno de nuestro cuerpo. Esto puede explicar por qué el ejercicio y la terapia física son tan importantes para la salud y la curación: si las células no reciben las señales físicas correctas cuando uno se está recuperando de una lesión, por ejemplo, no sabrán qué hacer. También ayuda a explicar cómo los organismos evolucionan en formas nuevas: cuanto mejor puedan detectar las células lo que deben hacer, menos instrucciones genéticas es necesario darles.

Los últimos hallazgos también son buenas noticias para las personas que necesitan recuperar tejidos y órganos. Si los ingenieros de tejidos pueden proporcionar el entorno físico correcto, harán más fácil que las células madre se transformen en tejidos específicos y creen órganos complejos, de tres dimensiones, tan buenos como los originales. Y los médicos ya están experimentando las formas de utilizar señales táctiles para mejorar la cicatrización de heridas y la regeneración.

Los biólogos han sospechado durante mucho tiempo que las fuerzas mecánicas pueden contribuir al desarrollo de la forma. “Hace cien años, la gente observó los embriones y notó que era un proceso muy físico”, dice Donald Ingber, jefe del Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada Biológicamente de la Universidad de Harvard. Entonces, cuando llegaron la bioquímica y la biología molecular, todo el mundo se centró en los productos químicos y genes.

Si bien estaba claro que las fuerzas físicas juegan su papel —por ejemplo, los astronautas que viven en gravedad cero sufren pérdida de masa ósea—, hasta hace poco no había forma de medir las pequeñas fuerzas que experimentan las células individuales y experimentar con ellas. Recién en los últimos años, con equipos como los microscopios de fuerza atómica, se ha vuelto más común, haciendo que los biólogos, físicos e ingenieros de tejidos empiecen a familiarizarse con la manera en que esas fuerzas conforman el comportamiento de las células.

Uno de los ejemplos más claros proviene de Discher y sus colegas, que utilizaron microscopía de fuerza atómica para medir la rigidez de una variedad de tejidos y almohadillas de gel. Luego hicieron crecer células madre mesenquimales —precursoras de los huesos, músculos y muchos otros tipos de tejidos— en los geles. En cada caso, las células se convirtieron en el tejido que mejor coincide con la rigidez del gel.

Los geles más blandos, que eran tan flojos como el tejido cerebral, dieron lugar a células nerviosas. En contraste, los geles que eran 10 veces más rígidos —como el tejido muscular— generaron células musculares, y los geles aún más rígidos dieron lugar a hueso (Cell, vol 126, p 677). “No es una sorpresa que hay diferencias táctiles entre un tejido y otro”, dice Discher. Después de todo, los médicos se basan en esas diferencias cada vez que palpan un abdomen. “Lo que es sorprendente es que las células sientan la diferencia”.

Los detalles de cómo hacen esto están surgiendo ahora. La mayoría de las células distintas de los glóbulos sanguíneos viven dentro de una matriz extracelular fibrosa. Cada célula está relacionada con esta matriz por proteínas en su membrana llamadas integrinas, y el esqueleto interno de proteína de la célula está constantemente tirando de estas integrinas para crear un conjunto tensionado y ajustado. “Hay una tensión isométrica que no se ve”, dice Ingber. En la práctica, esto significa que los cambios en la tensión externa —como las diferencias en la rigidez de la matriz, o el estrés diario y las tensiones del movimiento normal de los músculos— se puede transmitir a la célula y, finalmente, al núcleo, donde se puede dirigir el destino final de la célula.

Puesto que las células madre se deben convertir en tipos específicos de células, los biólogos esperaban que fueran extremadamente sensibles al medio ambiente, y este parece ser el caso, en realidad.

Ning Wang, bioingeniero de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign, halló que las células madre embrionarias de ratones son mucho más blandas que otras células más especializadas. Esta blandura significa que las débiles fuerzas externas pueden deformar las células e influir en su desarrollo (Nature Materials, vol 9, p. 82).

Por ejemplo, si las células madre están expuestas a líquidos que fluyen, se convierten en las células endoteliales que recubren la superficie interior de los vasos sanguíneos. De hecho, el flujo de líquidos —en particular pulsos que imitan el efecto de un corazón que late— está resultando crucial para el crecimiento de las arterias de reemplazo en laboratorio. La tensión rítmica ayuda a alinear las fibras de la arteria en desarrollo, lo que las hace el doble de fuertes, dice Laura Niklason, ingeniera de tejidos en la Universidad de Yale. Una empresa de biotecnología fundada por Niklason, llamada Humacyte, ha comenzado el ensayo de las arterias desarrolladas de esta manera en animales.

Sorprendentemente, el movimiento pulsátil, puede ayudar a sanar las lesiones in situ, también. En Harvard, Ingber y su colega Dennis Orgill están tratando pacientes con heridas difíciles de curar mediante la implantación de una pequeña esponja en la herida, y conectando ésta a una bomba. La bomba succiona las células que rodean la herida, haciéndolas entrar y salir de los poros de la esponja, lo que las distorsiona alrededor de un 15 a un 20 por ciento; un estímulo casi ideal para inducir a las células a crecer y formar los vasos sanguíneos, e impulsar así el proceso de curación, dice Ingber.

Mientras tanto, los ingenieros de tejidos están descubriendo que pueden hacer crecer mucho mejor los huesos y el cartílago imitando los esfuerzos que los tejidos normalmente experimentan en el cuerpo. Por ejemplo, el cartílago humano cultivado en laboratorio suele ser mucho menos fuerte que el real. Recientemente, sin embargo, Clark Hung, ingeniero biomédico en la Universidad de Columbia en Nueva York, ha hecho crecer cartílago cuya resistencia coincide con la de su contrapartida natural. El secreto, descubrió, es apretar rítmicamente el cartílago a medida que crece para imitar el estrés al caminar.

Hung dice que, en parte, esto es porque la presión ayuda a bombear nutrientes en el cartílago, que no tiene vasos sanguíneos. Pero sus experimentos sugieren que la presión por sí sola también juega un papel importante. Su equipo espera que este cartílago de bioingeniería finalmente se utilice para recubrir articulaciones humanas artríticas.

Incluso fuerzas relativamente leves hacen una gran diferencia. Los intentos de cultivar hueos de reemplazo mediante la colocación de células madre en una cámara de cultivo con la forma deseada no han tenido mucho éxito, porque las células mueren con frecuencia o sólo producen huesos débiles. Pero Gordana Vunjak-Novakovic, una ingeniera biomédica también en Columbia, ha descubierto que imitando el flujo interno de fluidos que experimentan normalmente los huesos en crecimiento, se ayuda a maximizar su resistencia. El año pasado, su equipo utilizó este enfoque para hacer crecer con éxito una réplica de una parte de la articulación temporomandibular en la mandíbula a partir de células madre humanas, produciendo un hueso con su forma natural, completamente viable, en sólo cinco semanas.

“Si no se estimulan las células óseas, no hacen mucho”, dice Vunjak-Novakovic. “Pero si se lo hace, se despiertan y empiezan a hacer hueso a un ritmo mayor”.

Queda todavía un largo camino por recorrer, sin embargo. Los huesos replicados no tienen la fina capa de cartílago que recubre un hueso real, y también carecen de suministro de sangre, por lo que empiezan a morir de inanición tan pronto como se los retira de la cámara de cultivo.

Una vez más, sin embargo, la respuesta podría ser aportada por las células con señales físicas correctas. Por ejemplo, Vunjak-Novakovic ha usado láseres para taladrar canales en los soportes utilizados para hacer crecer músculos del corazón en laboratorio. Cuando comienza a fluir líquido a través de estos canales, las células endoteliales se mueven para alinearse en los canales, mientras que las células musculares se apartan. “Cada una de las células encontrará su propio nicho”, dice ella. Su equipo está probando a ver si las células madre se convierten en células endoteliales en los canales y en células musculares en otras partes. Los primeros resultados sugieren que lo harán.

Incluso pequeñas diferencias en las fuerzas aplicadas pueden influir en el desarrollo. Christopher Chen de la Universidad de Pennsylvania hizo crecer láminas planas de células madre mesenquimales y las expuso a una mezcla de factores de crecimiento para desarrollar huesos y médula. Las células en los bordes de las láminas, que fueron expuestas a las mayores tensiones, se convirtieron en células óseas, mientras que en el medio se convirtieron en las células grasas que se encuentran en la médula, como en huesos reales (Stem Cells, vol 26, p 2921) .

Si este tipo de especialización de acuerdo con las fuerzas físicas está muy extendido en el desarrollo, ésta puede ser una noticia muy buena para los ingenieros de tejidos. En lugar de tener que microgestionar el proceso de producción de un órgano de reemplazo, sólo tienen que proporcionar las señales correctas y dejar que las células hagan el resto.

De hecho, tiene mucho sentido que algunas decisiones de desarrollo se les “deleguen” a las células. El crecimiento de tejidos como los músculos, hueso, piel y vasos sanguíneos tiene que ser coordinado con el desarrollo de nuestros cuerpos y adaptarse a las diferentes actividades y las lesiones. Un programa genético rígido podría verse frustrado fácilmente, mientras que el uso de señales táctiles como guía permite que los tejidos se adapten rápidamente ante el cambio de las condiciones, por ejemplo, transportar pesadas cargas hará que nuestros huesos crezcan más fuertes.

Este tipo de plasticidad puede desempeñar un papel fundamental en la evolución, así como durante la vida de las personas. Cuando los antepasados de las jirafas adquirieron las mutaciones que hicieron su cuello más largo, por ejemplo, ellos no tuvieron que desarrollar un nuevo plano general para formar los cuellos. En cambio, los nervios, los músculos y la piel habrían crecido proporcionalmente, sin necesidad de nuevos cambios en las instrucciones. El resultado de esta plasticidad es un programa de desarrollo en mejores condiciones para hacer frente a los cambios evolutivos, dice Ingber.

Sin embargo, hay un inconveniente. Cuando la enfermedad o una lesión producen cambios en la rigidez de un tejido, las cosas pueden ir mal. Algunos investigadores sospechan que la rigidez del tejido juega un papel en la esclerosis múltiple, en la que los nervios pierden su capa protectora de mielina (Journal of Biology, vol 8, p 78). También puede desempeñar un papel en algunos tipos de cáncer.

También podría explicar por qué muchos tejidos no cicatrizan perfectamente después de una lesión. Para prevenir la infección, el cuerpo necesita reparar las heridas lo más pronto posible. Por lo que utiliza una forma de colágeno que es más fácil de montar que el normal. “Se trata de un emparchado rápido, las cosas se sellan y se sigue… pero no es la regeneración perfecta”, dice Discher. Los colágenos de solución rápida son más rígidos que el tejido normal, como le puede decir cualquier persona que posea una gran cicatriz.

Después de un ataque al corazón, por ejemplo, la parte muerta del músculo cardíaco se cicatriza. ¿Por qué, se preguntó Discher, no reemplazan luego las células del músculo cardíaco el tejido de la cicatriz? Para averiguarlo, él y sus colegas cultivaron células embrionarias del corazón en matrices de rigidez diferente. Cuando la matriz era de la misma rigidez de los músculos del corazón sano, las células crecieron normalmente y latieron felices. Pero si la matriz era tan rígida como el tejido cicatrizal, las células gradualmente dejaban de latir (Journal of Cell Science, vol 121, p 3794).

Discher piensa que el trabajo constante de tratar de flexionar la matriz más rígida deteriora a las células. “Es como empujar una pared de ladrillos. Por último, uno se da por vencido”.

Discher cree que la solución podría ser encontrar una manera de ablandar el tejido cicatrizal de manera que las células del corazón puedan repoblarlo. Varias enzimas, como las metaloproteinasas de la matriz, y las colagenasas, podrían hacer este trabajo, pero podría ser riesgoso pasarse. “Si se degrada demasiado la matriz, se pierde el parche”, advierte.

La rigidez del tejido cicatricial también puede impedir la regeneración de las lesiones en los nervios, porque las células nerviosas prefieren un entorno más blando.
“Puede ser que la punta de crecimiento del axón sienta que hay una pared rígida delante y no crezca a través de eso por esa razón”, especula Jochen Guck, un biofísico de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido.

Hay todavía un largo camino por recorrer antes de comprender cómo las células detectan y responden a las fuerzas que actúan sobre ellas. Pero es evidente que el enfoque del tacto podría ser la clave para regenerar el cuerpo.

Masas o protuberancias

Muchos tumores son más rígidos que los tejidos en los que se forman. No olvidemos que los médicos a menudo detectan muchos cánceres de órganos como el de mama y de próstata al sentir un bulto rígido. Algunos investigadores sospechan que esta rigidez no siempre es una consecuencia del cáncer. Puede ser una causa, también.

Un equipo dirigido por Paul Janmey, un biofísico de la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia, ha encontrado que el ciclo de división celular en las células del seno se detiene cuando se cultivan en un gel blando, manteniéndolas en un estado de reposo (Current Biology, vol 19 , p 1511). Cualquier cosa que indique rigidez —incluso tocar una célula con una sonda rígida— puede ser suficiente para reiniciar la división.

De manera similar, cuando Valerie Weaver, un biólogo de cáncer de la Universidad de California en San Francisco, y su equipo, utilizaron productos químicos para ablandar la matriz extracelular en la que estaban creciendo en su laboratorio unas células del seno, descubrieron que las células eran menos propensas a convertirse en malignas (Cell, vol 139, p 891). Si se confirman los resultados obtenidos, se podría explicar por qué las mujeres con tejido denso del seno son más propensas a desarrollar cáncer de mama.

Algunos investigadores también han informado haber visto la formación de tumores en torno a las cicatrices de cirugía de implantes mamarios. “Esto debe ser observado de nuevo”, dice Weaver. Si se confirma el vínculo, podría ser posible bloquear el crecimiento tumoral interfiriendo con la manera de detectar la rigidez de las células.

Fuente: New Scientist. Aportado por Eduardo J. Carletti

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