Un estudio halla un mosaico de variantes genéticas en el cerebro - principal


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Científicos del instituto Salk encuentran un sorprendente grado de variación entre los genomas de las neuronas individuales de un mismo cerebro

Antes se pensaba que cada célula en el cuerpo de una persona posee el mismo código de ADN y que la forma particular en que el genoma es leído imparte la función celular y define al individuo. Para muchos tipos de células en nuestro cuerpo, sin embargo, esto es una excesiva simplificación. En los estudios de los genomas neuronales publicados en la última década han aparecido cromosomas adicionales o faltantes, o trozos de ADN que se pueden copiar y pegar a sí mismos a través de los genomas.

La única manera de saber con certeza que las neuronas de la misma persona tienen un ADN único es haciendo el perfil de los genomas de células individuales en lugar de poblaciones de células a granel, lo cual produce un promedio. Ahora, utilizando una secuenciación célula a célula, los investigadores del Instituto Salk y sus colaboradores han demostrado que las estructuras genómicas de las neuronas individuales difieren entre sí, incluso más de lo esperado. Los hallazgos fueron publicados hoy, 1 de noviembre, en Science.

“Al contrario de lo que alguna vez pensamos, la composición genética de las neuronas en el cerebro no son idénticas, sino que se componen de un mosaico de ADN”, dicen el autor Fred Gage, de la Cátedra de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas Relacionadas con la Edad.

En el estudio, dirigido por Mike McConnell, un ex compañero de secundaria en el Centro Crick-Jacobs de Biología Teórica y Computacional en el Salk, los investigadores aislaron post-mortem unas 100 neuronas de tres personas. Los científicos tomaron una imagen de alto nivel de todo el genoma, buscando grandes faltantes y duplicaciones de ADN a las que se les denomina variaciones del número de copias, o CNVs (Copy Number Variations), y encontraron que hasta un 41 por ciento de las neuronas tenían al menos una única, masiva CNV surgida de manera espontánea, lo que significa que no se transmite de un progenitor. El equipo encontró que la CNV se extendía por todo el genoma.

La minúscula cantidad de ADN en una sola célula tiene que ser amplificada químicamente muchas veces antes de poder secuenciarla. Este proceso es técnicamente difícil, por lo que el equipo pasó un año descartando posibles fuentes de error en el proceso.

“Una buena parte de nuestro estudio era hacer experimentos de control para demostrar que esto no era una construcción [errónea del experimento]”, dijo Gage. “Tuvimos que hacer eso porque era una sorpresa descubrir que las neuronas individuales en el cerebro tienen diferente contenido de ADN.”

El grupo encontró una cantidad similar de variabilidad en CNVs dentro de las neuronas individuales derivadas de células de la piel de tres personas sanas. Los científicos usan rutinariamente estas células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) para estudiar las neuronas vivas en una placa de cultivo. Debido a que las iPSCs se derivan de las células individuales de piel, uno podría esperar que sus genomas fuesen los mismos.

“Lo sorprendente es que no lo son”, dice Gage. “Hay un buen número de supresiones y amplificaciones únicas en el genoma de las neuronas derivadas de una línea iPSC.”

Curiosamente, las células de la piel en sí son genéticamente diferentes, aunque no tanto como las neuronas. Este hallazgo, junto con el hecho de que las neuronas tenían CNVs únicas, sugiere que los cambios genéticos se producen más tarde en el desarrollo y no se heredan de los padres o se pasan a la descendencia.

Tiene sentido que las neuronas tengan genomas más diversos que las células de la piel, dice McConnell, quien ahora es profesor asistente de bioquímica y genética molecular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia en Charlottesville. “Lo que pasa con las neuronas es que, a diferencia de las células de la piel, no se reconvierten, e interactúan unas con otras”, dice. “Ellas forman estos grandes circuitos complejos, donde una célula que tiene CNVs que la hace diferente potencialmente puede tener una influencia en el cerebro con la amplitud de toda la red.”

Las CNV que se producen espontáneamente también se han relacionado con el riesgo de trastornos cerebrales, tales como la esquizofrenia y el autismo, pero por lo general esos estudios agrupan muchas células de la sangre. Como resultado, los CNVs descubiertos en estos estudios afectan a muchas, si no a todas las células, lo que sugiere que se producen temprano en el desarrollo.

Todavía no está claro el propósito de las CNVs en el cerebro sano, pero los investigadores tienen algunas ideas. Las modificaciones pueden ayudar a las personas a adaptarse a los nuevos entornos que encuentran durante toda la vida, o pueden ayudarnos a sobrevivir una infección viral masiva. Los científicos están trabajando en formas de alterar la variabilidad genómica en las neuronas derivadas de iPSC y probarlas de maneras específicas en la placa de cultivo.

Las células con genomas diferentes probablemente producen ARN únicos y a continuación, las proteínas. Sin embargo, por ahora, sólo se puede aplicar una sola tecnología de secuenciación a una célula.

“Si, y cuando más de un método se pueda aplicar a una célula, podremos ver si las células con genomas diferentes tienen diferentes transcriptomas (la colección de todos los ARN en una célula) en formas predecibles”, dice McConnell.

Además, será necesario secuenciar muchas más células y, en particular, más tipos de células, señala la autora Ira Hall, profesora asociada de bioquímica y genética molecular en la Universidad de Virginia. “Hay mucho trabajo por hacer para comprender realmente a qué nivel pensamos que las cosas que hemos encontrado son específicamente neuronales o asociadas con diferentes parámetros como la edad o el genotipo”, dijo.

Fuente: EurekAlert. Aportado por Eduardo J. Carletti

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