DIVULGACIÓN: ¿Qué causa las metástasis?

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Los peligros del twist
por Marcelo Dos Santos (especial para Axxón)
www.mcds.com.ar

Como comprende cualquiera que observe las Pirámides, las canalizaciones del Éufrates o la Gran Muralla China, los antiguos eran cualquier cosa menos bobos e ignorantes. Muy temprano en la historia humana, los médicos de las civilizaciones clásicas observaron esa extraña y devastadora enfermedad llamada cáncer, y comenzaron a perfeccionar sus métodos diagnósticos y terapéuticos, incluyendo varias formas más o menos radicales de cirugía que, con variantes, se siguen utilizando hoy en día.

Los cánceres han estado presentes junto al hombre desde que este se paró en dos pies: en 1932 se encontraron los restos de un Homo erectus que presentaba signos inequívocos de haber muerto de un linfoma de Burkitt. El espécimen existente más antiguo es un cáncer de hueso alojado en un cráneo femenino de 1.900 a.C., mientras que la mención escrita más antigua es una descripción del carcinoma de mama en un papiro egipcio sobre medicina, fechado en o alrededor de 3.000 a.C. Hay melanomas en momias incas de 2.500 años de antigüedad y sarcomas osteogénicos en huesos de Australopithecus.

El cáncer es parte de nosotros, y por lo tanto ha acompañado al ser humano desde que este apareció sobre la Tierra.


Pero los antiguos, como dijimos, eran al menos tan inteligentes como nosotros y, si bien para el profano es difícil diferenciar un tumor maligno (cáncer) de uno benigno, eso nunca fue un problema para los investigadores. El primer hombre que escribió acerca de esta diferencia fue el célebre Hipócrates de Cos (siglo V a.C.). Y, poco después, los científicos comprobaron algo que hoy en día está totalmente demostrado, a saber: el cáncer no suele matar; lo que mata normalmente son sus metástasis. Esto ocurre porque hay métodos concretos para controlar el desarrollo del tumor primordial, pero es muy difícil evitar la migración metastática.


Tumores hay muchos, y afortunadamente la mayoría de ellos no son cancerosos, es decir, son benignos. Y, como bien sabía Hipócrates, la diferencia entre estos y los malignos es que el cáncer hace metástasis.


Hipócrates


Pero ¿qué es una metástasis? La metástasis es la reproducción del tumor y su invasión de otro tejido en un órgano lejano del primitivo huésped. Así, por ejemplo, un cáncer de mama puede hacer metástasis en un hueso muy alejado de la mama, y uno de hígado en la vejiga o el cerebro.

Los griegos, caldeos y egipcios sabían que estas metástasis terminaban estrangulando y aniquilando los ciclos vitales del paciente, pero nunca llegaron a explicarse cómo el mismo cáncer podía "viajar" a través del organismo.

En el siglo XIX, el patólogo británico Stephen Paget arriesgó una teoría que, como sabemos hoy, no estaba tan alejada de la realidad: la "teoría de las semillas y el suelo". En ella postulaba que el cáncer, como los vegetales, dispersaba "semillas" que se propagaban por la sangre y la linfa hasta alcanzar un órgano sano que les ofreciera un "humus" favorable y nutritivo. Era entonces que la semilla metastática arraigaba en ese suelo y producía una nueva versión o segunda generación del cáncer primitivo: había nacido una nueva metástasis.


La teoría de las semillas no está tan lejana de la realidad. Sabemos que el tumor primitivo libera células cancerosas o grupos de ellas que intentan colonizar otros órganos. En efecto viajan por la sangre y el sistema linfático y por supuesto que es la multiplicidad de estas metástasis la que, en ciertos casos, acaba con la vida del paciente.

Pero, establecido esto, otra pregunta capital quedaba sin respuesta.


Los periplos de las semillas metastáticas se parecen mucho a la migración de un tejido sano. Cuando el embrión está formándose dentro del útero, muchos tejidos se originan en sitios muy lejanos de los que los albergarán en el niño ya formado. Estos tejidos itinerantes migran según patrones muy definidos y a lugares claramente determinados, en momentos concretos y en condiciones minuciosamente establecidas.

Todo lo contrario del cáncer: el tumor maligno es por definición una colección de células anárquicas, de división y reproducción descontrolada, de comportamiento caótico y de progreso y evolución bastante desorganizado. ¿Cómo sería posible que lograra los mismos objetivos que los tejidos embrionarios normales sin tener ninguna de sus ordenadas características?


Tomografía de emisión de positrones (PET)
en un ratón con cáncer de mama: al centro
el tumor primitivo; las demás sombras
rojas y verdes son sus metástasis


La producción de metástasis es un proceso extraordinariamente ineficiente y formado por tantos y tan numerosos pasos (que deben ejecutarse en un orden predeterminado y estricto) que uno no creería que algo tan indisciplinado como un cáncer pudiese lograrlo jamás. Pero lo hace.

Cuando se produce el núcleo del cáncer primitivo, la estrategia que sigue para hacer sus metástasis es larga y compleja. Primero, el pequeño tumor crece e invade los tejidos circundantes dentro de su órgano original. Luego fuerza al sistema circulatorio a producir nuevos vasos sanguíneos para irrigarlo, mediante un proceso denominado angiogénesis. Más tarde, células cancerosas o grupos de ellas se desporenden de su tumor madre y buscan un camino hacia las vías circulatorias. Migran hacia un órgano lejano llevadas por la sangre o linfa y luego establecen allí nuevas colonias.

La clave está en que parece increíble que un cáncer logre todo esto... pero, a pesar de todo, el proceso es exactamente igual al que siguen los tejidos migrando en un embrión humano normal.


Siguiendo este razonamiento, a mediados de 2004 un grupo de científicos norteamericanos liderados por Robert Weinberg se pusieron a estudiar los mecanismos que el embrión humano utiliza para dirigir, organizar y controlar las múltiples y complejas migraciones de sus propios tejidos durante el proceso de formación tisular y orgánica, conocido en conjunto como morfogénesis.

En condiciones normales, existe un gen que codifica una proteína. Esta proteína, llamada Twist, que dirige la orquesta en esta complicada sinfonía. El gen en cuestión está ubicado en el cromosoma 7.


Cromosmas del par 7 (humanos)


Twist es un regulador genético. Esto significa que les dice a los demás genes (a TODOS ellos) nada más y nada menos que cuándo activarse o cuándo detenerse. En pocas palabras: la proteína del gen Twist "enciende" y "apaga" a todos los demás genes implicados en la formación de tejidos y órganos, diciéndoles dónde formar qué cosa y a dónde desplazarla una vez producida. Controla la producción y la migración de los tejidos embrionarios sin ayuda de nadie.

Como es lógico, tan pronto como los tejidos embrionarios están completos y en sus respectivas localizaciones definitivas, sólo les resta crecer pero no desplazarse. El tejido cerebral nunca necesitará migrar al abdomen ni el estómago a los pies. Es obvio que la función del gen productor de Twist no será necesaria nunca más en el resto de la vida del individuo.


Futuro mártir de la ciencia


Entonces, Twist sencillamente "se apaga" a sí mismo, con tanta eficiencia como lo hacía con sus genes hermanos. Twist duerme, por lo tanto, tranquilamente dentro de todos nosotros.

En condiciones normales. No siempre.


El equipo de Weinberg deseaba firmemente desentrañar una duda importantísima: ¿implicaban las semejanzas entre la migración embrionaria y la migración de las metástasis una identidad de procesos? ¿Utilizaba el cáncer el mismo mecanismo que las células normales del niño en formación?

Para responder este interrogante crucial se plantearon el siguiente experimento: primero, dos investigadores del equipo compararon células del mismo tumor canceroso de ratón, algunas del cáncer primitivo y otras de sus metástasis. Utilizando tecnologías de micromatrices (microarrays, compararon los niveles de expresión o actividad de cada gen, uno por uno.

El sorpresivo descubrimiento consistió en que ciertos genes sólo estaban activos en las células metastáticas y no en el tumor primitivo. Y, como el lector habrá adivinado, el principal de ellos era el gen Twist.


Cáncer de mama (de ratón)


A continuación, los investigadores asilaron células altamente metastáticas y "apagaron" artificialmente el gen en cuestión. Con esto anularon la producción de la proteína que codifica. Una vez hecho esto, inocularon estas células genéticamente modificadas en las glándulas mamarias de ratones sanos. Las hembras de ratón desarrollaron de inmediato grandes cánceres de mama, pero estos nuevos cánceres era totalmente incapaces de producir metástasis.

¿Por qué? Porque una de las funciones de la proteína Twist es disgregar la cohesión que tienen entre sí las células cancerosas, habilitando a algunas o grupos de ellas para separarse del cáncer madre. Luego, esa misma proteína las "guía" a través de los tejidos y el torrente sanguíneo para lograr establecer colonias metastáticas en sitios apartados del punto de origen. Lo más importante de este descubrimiento es que la proteína Twist cumple exactamente la misma función en los cánceres humanos.


Distintas adhesividades: arriba, dos fotos de células cancerosas con el Twist dormido. Se observa que están fuertemente pegadas entre sí. Las dos de abajo muestran las mismas células con el Twist encendido: han perdido adherencia y se disponen a irse a sitios distantes


 

Así que la respuesta es que el cáncer no produce migraciones ni metástasis por sí mismo, sino que "secuestra" un gen normal pero dormido, y lo "convence" de que trabaje para él. El gen, inocentemente, permite a las células cancerosas invadir el resto del organismo.


Sabido esto, el paso natural era tratar de determinar qué cánceres humanos harán metástasis y cuáles no. Ha sido históricamente dificultoso (cuando no imposible) predecir el comportamiento del cáncer de mama humano (recuérdese que la actividad anormal del Twist se descubrió en el carcinoma de mama del ratón). Enormes cánceres de mama pueden no producir metástasis, y otros pequeñísimos ser altamente metastáticos.


Vista general del cromosoma 7: en rojo, Twist


El secreto es analizar el gen Twist. Si el mismo está activo en ciertas células, el tumor, por simple e inocente que parezca, se servirá de ellas y hará metástasis tan pronto le sea posible. Por el contrario, si todas las células del tumor tienen el Twist dormido o inactivo, el cáncer en cuestión será capaz de crecer localmente pero no estará habilitado para colonizar zonas lejanas. Las posibilidades diagnósticas de este descubrimientos son, en consecuencia, enormes.

Es uno de los primeros casos en los que un modelo de ratón reproduce exactamente el comportamiento de su homólogo humano. Antes de ahora, los modelos ratoniles no reflejaban el mismo proceso en el hombre. Sin embargo, la misma expresión genética causa la misma consecuencia orgánica en el cáncer de mama roedor que en el humano.


Sin ánimo de crear falsas esperanzas en los pacientes, los científicos de Cambridge ven un enorme potencial terapéutico en estos alentadores descubrimientos. Si se pudiese desarrollar una droga que automáticamente apagara el gen Twist en las células cancerosas que lo tienen encendido, el tumor no desaparecería, sino que simplemente dejaría de hacer metástasis en tejidos y órganos hasta entonces sanos. Hecho esto, mediante terapias más tradicionales (cirugía, quimioterapia y rayos) podría exterminarse el cáncer primitivo y volver al paciente a un estado de perfecta salud.


Mapa del cromosoma 7 humano. En rojo, el gen Twist


Sin embargo, los estudios acerca del papel que cumple el gen Twist están aún en sus comienzos. Hace sólo dos años que se ha comprendido su función y, más aún, sólo en un tipo de cáncer (carcinoma de mama, como queda dicho) y solamente en dos especies (los ratones y nosotros). El doctor Weinberg afirma: "Hay muchos otros genes reguladores que tienen propiedades semejantes a las del Twist. Ellos juegan, sin duda alguna, roles similares e igualmente importantes en otros tipos de cánceres metastáticos".

Una vez más, la ciencia, con duro trabajo y confiando en la inteligencia de ciertos hombres y mujeres, trae nuevas esperanzas en la lucha contra la miseria y la enfermedad, en este caso explicando los peligros del (gen) Twist.


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