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ZAPPING 0299, 31-May-2007
El tamaño no es todo
por Marcelo Dos Santos (www.mcds.com.ar)

Hace entre 30.000 y 100.000 años, el perro domesticó al hombre. Algunos científicos dicen que fue al revés, y aún existen otros que dicen que fue mutuo. No importa. Canis lupus llegó a nuestros hogares para quedarse, y resultó ser que ahí sigue.

Mientras tanto, el sorprendente descubrimiento de que el hígado funcionaba (entre otras cosas) como órgano endócrino, llevó a los científicos a desarrollar promenorizados estudios acerca de cuáles, cuántas y qué funciones cumplirían sus hormonas.

Antes, durante y después de este último hallazgo, pudo saberse que muchos tipos de cánceres humanos estaban relacionados con proteínas o péptidos, algunos de ellos factores hormonales o productos de genes endócrinos.

¿Qué tiene todo esto que ver con el Boby o nuestro fiel Fido?

Mucho. Mucho. En serio.


El perro doméstico es una subespecie del lobo gris, y presenta una sorprendente característica que casi ninguna otra especie doméstica posee.

Fíjese en las razas de gatos: todas tienen, casi, la misma masa corporal. Tienen, con pocas variaciones, el mismo peso. Miden casi lo mismo. Son, en suma, muy parecidas.


Aunque no lo parezcan, son dos adultos de la misma especie

Considere las razas equinas: un criollo no tiene casi diferencia en tamaño con un pura sangre, con un paso peruano o con un árabe.

Y lo mismo entre las cabras, las ovejas, los camellos o cualquier animal doméstico que se nos ocurra.

Pero observe los perros: compare un gran danés de 70 kilos con un Yorkshire de 4; un Rottweiler de 55 con un pequinés de 5; o —el caso extremo— un San Bernardo de 105 kg con un chihuahueño de 1,800. Por supuesto que estamos hablando de ejemplares adultos.

¿Cómo es posible que dos machos de la misma especie tengan una diferencia de masa corporal de más de 100 veces? De hecho, ni siquiera parecen ser el mismo animal. Un perro grande se parece muchísimo más a una hiena —que ni siquiera es un cánido— que a un chihuahua.


Los seres humanos lograron esta radical diversidad de aspectos caninos mediante cruzamiento selectivo a lo largo de decenas de miles de años. Esa selección artificial estaba mayormente determinada por necesidades de trabajo o función: así, perros como el aguas portugués desarrolló membranas interdigitales como un pato, el pointer su finísimo olfato y los terriers su acendrada aversión a los roedores.

Estos cambios morfológicos se transmitían a la descendencia, por lo que siempre se supo que eran genéticos. Sin embargo, nunca nadie logró identificar a los genes o grupos de genes responsables de la diversidad del aspecto de los pichichos.

Hasta ahora.


Como sabemos, la ciencia humana ha conseguido realizar mapeos completos de los genomas de varias especies animales, entre ellas la nuestra. Pero poco se conocía del genoma de los cánidos, lo cual implica que no se conocían las funciones de muchos genes, tanto normales como patológicos.


Misma especie

Pero hace unos 15 años comenzaron a efectuarse trabajos destinados a crear las herramientas genéticas necesarias para comprender la genética de nuestros amigos de cuatro patas, incluyendo un proyecto que develó —aunque en forma parcial— el genoma del caniche.

Hace más de dos años, una boxer llamada Tasha donó generosamente a la ciencia humana —representada en la ocasión por Kerstin Linblad-Toh, codirectora del programa de secuencia y análisis del genoma del Instituto Broad del MIT— una muestra de su ADN, la que fue trabajosamente analizada y mapeada por un equipo internacional liderado por investigadores del MIT y de la Universidad de Harvard. Completados los estudios, los resultados (el primer mapeo genético completo del genoma de Canis lupus familiaris) fueron publicados en el número del 8 de diciembre del mismo año de la prestigiosa revista Nature.


La noble mirada de la generosa donante

El director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, Francis S. Collins, declaró: "Estos resultados son especialmente gratificantes porque beneficiarán a los investigadores veterinarios en sus esfuerzos para comprender y tratar mejor las enfermedades que afligen a nuestros leales amigos caninos". Es cierto. Pero también afirmó: "Cuando comparemos sus genes con los nuestros y los de otras especies importantes, el genoma del perro se convertirá en una poderosa herramienta para investigar los factores genéticos que influyen sobre la salud o la enfermedad del hombre".


Lo que Collins, Lindblad-Toh y su equipo hicieron fue, en primer lugar, dibujar cuidadosamente una secuencia de ADN de altísima calidad, que cubrió el 99% de los genes de la buena de Tasha. Se la eligió porque, como boxer, representaba un buen promedio entre las razas de pura sangre, ni muy grande ni muy chica, ni muy moderna ni muy primitiva, de la que se sospechaba entregaría una muestra representativa de los genes más comunes en la especie.


Buscando las causas de estas diferencias

Utilizando el genoma de Tasha como marco de referencia, los investigadores compararon sus genes con los de otras 10 razas y también los de las especies más relacionadas con ellas, a saber: el lobo gris (Canis lupus lupus) y el coyote (Canis latrans). A partir de estas comparaciones, establecieron pequeños segmentos donde se producían variaciones genéticas. Estas secciones variables, conocidas como "polimorfismo de nucleótido único" (SNP por sus siglas en inglés) pueden ser utilizadas como puntos de referencia para localizar e identificar las causas de muchas enfermedades genéticas.

De acuerdo con nuestro primer concepto, el director del Instituto, Eric Lander, afirma que las diferencias morfológicas, de carácter y de capacidad entre las diferentes razas caninas convierten al perro en "la más asombrosa de las 5.500 especies de mamíferos actualmente vivas". El científico, que es además profesor de biología en el MIT, de sistemas biológicos en la facultad de medicina de Harvard y miembro del Instituto de Investigaciones Biomédicas Whitehead agrega que "la increíble diversidad física y de comportamiento de los perros está codificada en sus genomas. Es tan única que nos ayudará a comprender el desarrollo embrionario, la neurobiología, las enfermedades humanas y las bases de la evolución".

Es que el cruzamiento selectivo que el hombre ha practicado con sus amigos caninos durante milenios no solo ha potenciado y desarrollado las características que los criadores consideraron deseables para cada raza, sino que, lamentablemente, también ampliaron la ocurrencia de ciertas características negativas que se expresan bajo la forma de enfermedades hereditarias. Algunas de ellas son enfermedades cardíacas, cáncer, epilepsia, displasia de cadera, ceguera y problemas auditivos, que se dan más en unas razas que en otras. La buena noticia es que la principal causa de muerte en los caninos es el cáncer, muchas de cuyas formas son biológicamente parecidísimas —si no idénticas— a sus correspondientes variedades humanas. Es por ello que la doctora Elaine Ostrander, jefa del Departamento de Genética del Cáncer del Instituto Nacional de Salud norteamericano, manifiesta: "Usando el genoma del perro en combinación con la secuencia del genoma humano podremos afinar el espectro de búsqueda de las causas genéticas que subyacen bajo el cáncer humano y muchas otras graves enfermedades".

Los perros, aparte de ser importantes económica y emocionalmente para los seres humanos, también están estrechamente relacionados con ellos. Compartimos muchísimos más genes con el perro que con el ratón, de quien se creía que estaba muy emparentado con nosotros. Pues no es así. Nuestro ADN ancestral se separó del del perro pero incluso así compartimos muchos de nuestros genes más antiguos. De hecho, más del 5% de nuestros genes son idénticos al del can. Y la mayoría de ellos se encuentran agrupados en los mismos lugares de los cromosomas.


Como el interrogante acerca de la asombrosa variedad de formas físicas del perro persistía, los científicos realizaron un análisis cruzado de genomas. Los resultados demostraron que, a pesar de la variedad de morfologías y tamaños, todos los perros comparten enormes segmentos de su ADN, lo que refleja que todas las razas tienen un origen común y reciente. Es por ello que los resultados logrados en el mapeo de una raza son mayormente aplicables a cualquier otra. Esto nos lleva al siguiente paso de la investigación.


Los simpáticos y ladradores mejores amigos del hombre, como hemos dicho, presentan variaciones de tamaños de 50 a 1, 100 a 1 o incluso más. Era necesario averiguar por qué. El responsable de averiguar la causa de este extraordinario fenómeno fue Nate Sutter, un genetista del Instituto Nacional de Investigación del Genoma en Bethseda, Maryland.

Comenzó tomando radiografías de los huesos de 500 perros de aguas portugueses y haciendo prolijas mediciones de 91 partes críticas de sus esqueletos. Hecho esto, caracterizó a cada ejemplar como pequeño o grande con respecto al promedio de su propia raza. Por último, quedaba solamente averiguar en qué difería el ADN de un perro de aguas grande del de uno pequeño. Este trabajo era fácil: el mismo Sutter es uno del los responsables del mapeo completo del genoma de Tasha, así que no tuvo que esforzarse mucho. La diferencia entre un perro pequeño y uno grande consistía en... ¡un solo gen! El gen en cuestión, previsiblemente, ocupaba una posición en las zonas del genoma que presentan muchas variaciones entre ejemplares de la misma especie.


Cuando se descubrió que el hígado era un órgano productor de hormonas, se identificaron tres sustancias secretadas por él: una de ellas era el Factor de Crecimiento Similar a la Insulina (IGF-1, según su sigla más usual). El descubrimiento del IGF-1 demostró que la hormona de crecimiento o somatotrofina, secretada por la hipófisis, no activaba el crecimiento corporal por sí misma. En realidad, la somatotrofina disparaba la secreción de IGF-1, responsable, en última instancia, del crecimiento y regeneración de los tejidos. El nombre de la hormona proviene de la enorme similitud estructural de su molécula con la de la hormona insulina, secretada por el páncreas.


Molécula del factor de crecimiento IGF-1

El IGF-1 funciona de la siguiente manera: se une a un receptor presente en la inmensa mayoría de las células y, a través de ciertos procesos intracelulares, activa un estimulante del crecimiento y multiplicación celular. EL IGF-1 es, además, un poderoso inhibidor de la muerte celular programada. Aunque casi todas las células son sensibles al IGF-1, su acción se verifica de forma especialmente notable sobre el músculo, el cartílago, los pulmones, hígado, huesos, nervios y piel. Las "piezas" necesarias para lograr el crecimiento corporal, en suma. Además de estos efectos, regula el desarrollo de las células (particularmente las neuronas) y estimula la síntesis de ADN. No es poca cosa.


Se sabía desde antes que el IGF-1 influía en el crecimiento de los ratones, y que su carencia o déficit producía (en roedores y humanos) una grave y distintiva forma de enanismo llamada "de Laron".

Pero saber esto de ratones y hombres no era lo mismo que probarlo en los perros. Para demostrar sus efectos, los científicos analizaron concienzudamente el gen IGF-1 en 75 perros de aguas portugueses y en 350 de otras razas, desde pomeranias y Yorkshires hasta gran daneses y San Bernardos. Sumaron a esto observaciones del mismo gen en lobos y zorros.


IGF-1 en tres dimensiones

Para poca sorpresa de Sutter y los suyos, se verificó que los perros portugueses de escaso porte tenían el mismo tipo de IGF-1 que los perros de las razas pequeñas, así como los lobos y zorros menos corpulentos.

En cambio, las razas gigantes, los lobos más desarrollados y los perros portugueses más robustos llevaban una variedad diferente del gen. De ahí a postular que el IGF-1 cumplía un rol fundamental en el control del tamaño de los perros había solo un paso, y así se hizo.

La causa de tal influencia es que una versión segrega más factor de crecimiento que la otra, rindiendo, como es natural, perros más grandes.

Parece ser que la versión "pequeña" del gen es muy antigua... como 100.000 años. Casualmente, esta es la fecha en que Canis lupus se mudó a nuestras casas. Al cruzar a los perros selectivamente para obtener razas más pequeñas, lo que el hombre estaba haciendo, sin saberlo, era favorecer a la versión pequeña del gen, introduciéndola más y más en razas de mayor tamaño y haciéndolas decrecer en masa corporal.


Las similitudes genéticas entre perros y hombres han ayudado, como se ha visto, a identificar la causa del enanismo de Laron. Pero el tema no acaba ahí. Además de utilizarse al factor de crecimiento para tratar diversos tipos de enanismo, versiones recombinantes elaboradas en levaduras y Escherichia coli se utilizan para ayudar en las terapias para enfermedades tan diversas como ambos tipos de diabetes (por la similitud del factor con la insulina), la parálisis lateral amiotrófica o enfermedad de Lou Gherig (la que padece Stephen Hawking), las grandes quemaduras y la distrofia muscular miotónica.


Enanismo de Laron

Pero IGF-1 también cumple funciones en varios tipos de cáncer humano, como por ejemplo el devastador Sarcoma de Ewing, un tumor óseo que provoca amputaciones, operaciones desfigurantes y a menudo la muerte en niños y adultos jóvenes. Se ha descubierto que una sobreexpresión del IGF-1 (que, recuérdese, desata la proliferación celular e impide la muerte de tejidos anormales) es la causa de este grave tumor. Y no es el único.


Células tumorales de un Sarcoma de Ewing

Cuando se puedan "transplantar" versiones "productoras de perros pequeños" a los tejidos tumorales, podremos controlarlo y destruir estos tipos de cáncer.


Por lo que se ve, el tamaño no lo es todo. Nuestros compañeros muevecolas no solo han contribuido al éxito humano trabajando de pastores, cazadores, rescatistas, amigos y colegas, sino que han ofrendado sus vidas en la investigación médica durante siglos.

Ahora, una simpática perra boxer no solamente ha resuelto el dilema de los perros grandes y los pequeños, sino que nos ha regalado la secuencia completa del genoma de su especie, y parece estar poniendo al alcance de nuestra mano la solución a múltiples y gravísimos problemas de salud del ser humano.

Tenemos mucho para agradecer a los perros. No, definitivamente, el tamaño no lo es todo.

MÁS DATOS:

Ewing´s sarcoma: Discovery of a "link" in tumor growth
Researches publish dog genome sequence

(Traducido, adaptado y ampliado por Marcelo Dos Santos de Genome.gov y de otros sitios de Internet)


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