ZAPPING
INDICE - PRINCIPAL - NOTICIAS

ZAPPING 0312, 04-abr-2008
¡Especial 4 millones de lectores!

Advertencia: algunas imágenes de este Zapping pueden perturbar a los niños o a los adultos sensibles.

Un héroe en el jardín de las estatuas vivientes

por Lucas R.M. Brun y Marcelo Dos Santos (www.mcds.com.ar)

Para todos los heroicos pacientes de FOP y sus igualmente heroicas familias.
Los autores
Para mi amigo Ignacio Zuccari. Jugamos los mismos juegos.
M.D.S.


El estudiante perpetuo

Un jockey aprendiz normalmente traba conocimiento con la anatomía del sistema ósteoarticular humano rompiéndose múltiples huesos en caídas y rodadas del caballo.

Esto fue lo que sucedió con Frederick Kaplan. Luego de muchas fracturas y luxaciones, el jovencito decidió colgar la chaquetilla y la fusta y dedicarse a la medicina. Fred ingresó a la Facultad correspondiente en la Universidad de Pennsylvania, y vaciló durante tres años completos acerca de la especialidad a la que quería dedicarse. Tan complicada fue su dubitativa meditación, que debió requerir la ayuda de un consejero vocacional de la Universidad. El hombre le preguntó qué quería ser, toreándolo: "No puedes ser estudiante para siempre, Fred". Años más tarde, mientras daba una conferencia, el científico manifestó haber pensado para sí: "¿Estudiante para siempre? ¡Qué maravillosa ambición! Eso es exactamente lo que quiero ser: un estudiante perpetuo".

Ya recibido —pero siempre intentando aprender algo—, Fred se decantó por la cirugía ortopédica, sencillamente porque le pareció que era el más inexplorado de los campos a su alcance, un mundo donde todo estaba por ser descubierto.

Pronto se corrió la voz de que Kaplan era, en efecto, el "estudiante eterno": lo suficientemente humilde y curioso como para aprender constantemente, y tan generoso como para enseñar lo que sabía sin dudarlo y sin esperar recibir nada a cambio. Por estas razones, muy pronto un notable grupo de estudiantes deseosos de aprender de él comenzó a gravitar a su alrededor, poniéndose a las órdenes de Fred en numerosos proyectos de investigación básica y clínica.



Frederick Kaplan
Cierto día de 1987, el cirujano Kaplan se encontraba buceando en el recóndito Mar de los Sargazos de un artículo sobre genética del metabolismo óseo, cuando Jeff Tabas, uno de sus estudiantes, se puso a charlar con él. "¿Entiendes este lío, Jeff?", le preguntó Fred. "Por supuesto, doctor Kaplan. Tenemos que dominar la genética para entrar a la Facultad de Medicina" y, viendo la confusión en el rostro de su maestro, pasó un rato explicándole acerca de los intrones, exones y genes. "¿Sabe, doctor Kaplan?", dijo el joven. "Un mundo entero y nuevo se ha abierto desde que usted salió de la Facultad de Medicina. Tal vez debiera aprender algo acerca de todo esto".

Kaplan, por supuesto, estuvo de acuerdo. Compró todos los libros de genética que pudo encontrar y los aprendió hasta la última coma. Tomó todos los cursos relámpago que existían, y marchó a perfeccionarse en el Laboratorio Jackson de Genética en Bar Harbor, Maine, hasta que comenzó a sentirse seguro en este "nuevo mundo".

Absolutamente fascinado con las intrincadas complejidades y sutilezas de la genética molecular, Fred comenzó a pensar en tomarse un año sabático para dedicarse a ella de lleno, y a investigar con quién pasarlo. Necesitaba un experto, alguien que le hiciera sentir que aprovecharía mejor ese viaje de autoperfeccionamiento. Pero, en aquellos tiempos, las autoridades en la especialidad parecían más bien difíciles de encontrar.


Tiempo después, Kaplan estaba sentado en el bar de médicos de la Universidad, hablando de este problema con varios de sus estudiantes. De repente entró un hombre a quien no conocía: alto, delgado, con largo cabello negro y una cuidada barba, el recién llegado —al no encontrar mesa libre— tomó asiento frente a Fred y sus alumnos, escuchando en silencio la conversación. Al cabo de un rato, el extraño preguntó a Fred si había oído hablar de una enfermedad llamada Fibrodisplasia Osificante Progresiva. "Claro que sí. Tengo dos enfermos de FOP en mi lista de pacientes", respondió el cirujano.


Personas de madera

El médico francés e historiador de la medicina Guy Patin escribe en una carta a un colega (publicada en 1692, veinte años después de la muerte del autor) la siguiente, asombrosa frase: "Hoy he visto a una mujer que finalmente se ha convertido completamente en algo rígido como madera". Sin mayores precisiones ni ningún desarrollo ulterior, esta única oración se convierte, de este modo, en la primera descripción clínica de la FOP. La enfermedad, pues, se conoce al menos desde hace tres siglos.

En 1740 (es decir, casi medio siglo después de la primera descripción), el famoso cirujano británico John Freke brindó una conferencia ante los miembros de la Real Sociedad de Médicos. En aquella oportunidad expresó: "Ayer vino a verme al hospital un muchacho de aspecto saludable, de aproximadamente 14 años de edad. Me preguntó qué podía hacerse para curarlo de las múltiples tumefacciones que tenía en la espalda, las cuales habían comenzado a formarse hace tres años. Habían crecido hasta alcanzar el tamaño de una naranja, particularmente en el lado izquierdo, y se elevaban desde todas las vértebras cervicales, llegando por abajo hasta el sacro. Crecían también en cada una de sus costillas y se reunían entre sí por todas partes de su espalda, adquiriendo la configuración de las ramificaciones de coral. Parecían un par de corsés unidos, fusionados, completamente fijos". Este terrible descripción, hecha por un cirujano de célebre competencia, constituye el segundo caso documentado de FOP.



Típicas osificaciones en la espalda de una pequeña paciente de FOP


La enfermedad fue bautizada primeramente como Miositis osificante progresiva, ya que muchos de los músculos del paciente parecían haberse transformado en hueso. Pero a mediados de 1970, un médico llamado Victor McKusick, de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, le cambió el nombre por el de Fibrodisplasia osificante progresiva. El cambio se debió a que, a esas alturas, ya se había comprobado que en ella no solo el músculo se convertía en hueso, sino cualquier tejido fibroso, desde las aponeurosis hasta los tendones, pasando por los ligamentos, las cápsulas articulares y las fascias. Es por eso que hoy la conocemos por sus siglas grecolatinas (que son también las castellanas): Fibrodysplasia ossificans progressiva.


Kaplan, Zasloff, McKusick


Michael Zasloff
Habíamos dejado a Kaplan sentado a la mesa del bar con el desconocido pelilargo. Se presentó como Michael Zasloff, y Kaplan le confesó que debido a sus dos pacientes de FOP, había pensado mucho en la enfermedad, pero esas meditaciones no lo habían conducido a nada. Expresó desalentado que la medicina no ofrecía ningún marco conceptual donde ubicarla. Pero recibió alborozado la noticia de que Zasloff se había especializado en la genética y la biología molecular de la FOP, y se quedaron conversando durante muchas horas. Por fin Kaplan había encontrado un socio con quien pasar su año sabático, y una tarea complicada y necesaria a la cual dedicarse.

Aunque cueste creerlo, gran parte de lo que hoy sabemos sobre la FOP y sobre los mismísimos mecanismos que producen los huesos se deben a este encuentro casual entre estos dos científicos, que ni siquiera habían oído hablar uno del otro hasta ese momento.


En 1977, Zasloff atendía a sus pacientes en la Universidad Johns Hopkins mientras estudiaba para una maestría en genética bajo la conducción de Victor McKusick, uno de los pioneros de la biología molecular de las patologías ósteoarticulares. Recordemos que McKusick había sido quien había rebautizado a la FOP con su nombre correcto. El doctor Zasloff era una cosa seria: no solo se había recibido de médico y especializado en pediatría, sino que además poseía un doctorado en bioquímica. Trabajaba incansablemente en un laboratorio del Instituto Nacional de Salud norteamericano (NIH) llevando a cabo investigaciones sobre mecanismos genéticos, pero sin dejar de concurrir al hospital un solo día para su trabajo clínico con los pacientes.

Un día, Zasloff salió de su consultorio y vio algo terrible: "Había allí una niña, sentada en la sala de espera con su cuello y cabeza rígidamente ladeados. El lado izquierdo del cuello estaba terriblemente hinchado, y ella estaba claramente sumergida en un indecible dolor". La niña se llamaba Monica Anderson, tenía solo 8 años, y el doctor McKusick le había diagnosticado FOP tres años atrás. La enfermedad había estado latente hasta unos pocos días antes, cuando la criatura había ido con sus padres a un parque de diversiones. Allí, en una de las atracciones, un giro brusco le había hecho inclinar de golpe la cabeza, en un ligerísimo traumatismo que, en cualquier persona normal, no hubiera tenido ninguna consecuencia. Pero en alguien con FOP, el mínimo golpe o desplazamiento es suficiente para desencadenar lo que se conoce como "llamarada", el crecimiento alucinatoriamente rápido de nuevas piezas de hueso en donde antes había otro tejido fibroso normal.



Victor McKusick


El escritor y periodista científico Thomas Maeder, uno de los que más han hecho para difundir los trabajos de Zasloff y Kaplan, dice: "Monica tuvo suerte de que su enfermedad fuera correctamente diagnosticada por McKusick. Muy pocos médicos del mundo habían siquiera escuchado hablar de la FOP. Demasiado a menudo, cuando los familiares aterrorizados corrían con sus niños al hospital ante la primera llamarada, los médicos tomaban los alarmantes crecimientos de tejido por agresivos tumores malignos, y ordenaban cirugía de emergencia o quimioterapia. Un famosísimo cirujano amputó el brazo y el hombro completos a una pequeña niña con FOP, en un trágico e irreparable error de diagnóstico".


El mayor interés del doctor Zasloff siempre habían sido las anormalidades médicas desconocidas e inexplicables. Esta inclinación —ejercida originariamente en el Hospital de Niños de Boston— lo había llevado a conocer mucho sobre cantidad de exóticas enfermedades pediátricas. Zasloff confiesa ante Maeder: "Pero ninguna como esta. Nada que se pareciera a esto en absoluto. Así que empecé a hacerle preguntas a Victor McKusick, que seguramente era el único experto mundial en FOP por aquellos tiempos: `Doctor McKusick, ¿qué significan estas lesiones?´. `En realidad, no lo sé´, me contestó. `¿Qué piensa usted que las produce?´ Dijo: `No sé´. `Y ¿qué vamos a hacer al respecto?´. Me miró y respondió: `Te voy a decir lo que NO vamos a hacer, porque ya sé que no funciona´".

Zasloff guardó silencio y escuchó con fervor cuasireligioso las indicaciones de McKusick. Luego, las respetó durante toda su carrera. ¿Por qué? Por la sencilla razón de que McKusick es el autor del libro de texto clásico de todos los tiempos sobre la especialidad, "Desórdenes hereditarios del tejido conectivo", donde se toma el tiempo para discutir a gran escala la FOP en un capítulo entero.



Jonathan Richardson Bass, el más célebre portador de FOP del siglo XIX


Desde aquella primera descripción de Guy Patin en el siglo XVII solo se habían reportado unos pocos cientos de casos de FOP y, como es natural, el conocimiento científico sobre esta patología no había aumentado en tres siglos. Es que sencillamente no había pacientes suficientes como para emprender estudios clínicos de ninguna clase. "La enfermedad era tan extraña y rara que no solo no se habían encontrado respuestas; en realidad, ni siquiera había tampoco nadie que hiciera las preguntas", escribe Maeder.


Pero un hombre como Zasloff no iba a darse por vencido tan fácilmente. Se adueñó de los archivos del NIH y de Johns Hopkins y comenzó a revisar las historias clínicas de todos los casos norteamericanos conocidos, uno por uno y en profundidad. Observó minuciosamente todos los preparados histológicos, todas las fotografías, todos los microfilmes... todo. Para completar su tarea, le pidió a McKusick que le derivara a él todos los nuevos casos de FOP que se presentaran.



Grandes masas de hueso nuevo en el tórax y el hombro de un paciente


Los estudios de Zasloff hubieran podido comenzar a rendir frutos muy pronto si la naturaleza del mal hubiera sido otra. Él formuló algunas teorías de inmediato, pero el tiempo de que disponía era insuficiente, las técnicas científicas, inadecuadas y sencillamente no había una población de pacientes todo lo numerosa que exigen los procedimientos y los protocolos.

A pesar de los escollos, llegó a iniciar un pequeño estudio clínico para determinar cómo ciertos fármacos podían adaptarse para que inhibieran la formación de hueso heterotópico (es decir, formado en ubicaciones no habituales). Este trabajo rindió resultados modestos pero claramente positivos.

Pero nadie lo ayudaba: "Los directores del NIH no estaban en contra de mi proyecto", dice, "pero básicamente les importaba un comino. Un montón de gente decía que no era más que un desperdicio de tiempo y un gastadero de dinero". El problema de la escasez de pacientes complicaba el proceso y hacía que, en cierta forma, sus críticos y detractores llevaran algo de razón. "Entonces, mucha gente me preguntaba: `¿Concediendo que puedas llevar a cabo tus pruebas clínicas, ¿qué utilidad tendrán?´. Yo contestaba `Bueno, para los pacientes de FOP podrían llegar a tener una utilidad enorme´".


El NIH contra la rana africana

La rana con garras sudafricana, Xenopus laevis, viene siendo usada desde hace tiempo en obstetricia, porque al inyectarle orina de una mujer embarazada, el anfibio ovula. Es uno de los tests de embarazo más efectivos que existen.

En 1986 y por obra de la casualidad, Zasloff descubrió en la piel de estas ranas dos péptidos con poderosos efectos antibióticos. Los llamó magaininas (de la palabra hebrea magain, "escudo", en el sentido de que forman una barrera contra las infecciones).

La idea de Zasloff era desarrollar una crema antibiótica para tratar y destruir las infecciones asociadas a las úlceras diabéticas, que con frecuencia conducen a los pacientes a la gangrena, las amputaciones y la muerte.

Las investigaciones sobre las magaininas pronto reclamaron la mayor parte del tiempo del científico, y la suma completa de los recursos de su laboratorio.

Pero el NIH se opondría al uso de estos fármacos. La Asociación de Diabéticos norteamericana describe el suceso como "una tontería, una falta a la verdad, un deshonor para el gobierno y una desgracia para el pueblo, especialmente para los infortunados diabéticos que, por carecer de este medicamento, pierden sus miembros... y su vida. El rechazo de la crema fue un acto cobarde e inescrupuloso".

Las magaininas no solo aparentan ser efectivas en el tratamiento de las úlceras diabéticas, sino que no parecen generar resistencia en las poblaciones bacterianas. Por eso es incomprensible el rechazo del NIH y la negativa a autorizar estudios comparativos entre estos fármacos y otros antibióticos.


Convencido de que su descubrimiento sería la salvación para múltiples diabéticos en todo el mundo, Zasloff decidió renunciar al NIH e irse a continuar sus investigaciones en la Universidad de Pennsylvania, fundando además una compañía destinada a comercializar las magaininas bajo el nombre de "Locilex". Pero, para ello, tuvo que abandonar su programa sobre la FOP. La partida de Zasloff determinó la cancelación del proyecto, y uno de sus colegas debió notificar a las familias de los pacientes que no se molestaran en regresar. Solo podemos imaginar el golpe devastador que la muerte del programa significó para los enfermos y sus familias. En EEUU, los programas financiados por el NIH suelen representar el último recurso para las personas afectadas por enfermedades raras o "huérfanas". Kaplan lo describe con estas palabras: "Es como irse hasta La Meca, y que allí te digan que no hay esperanza para ti".


Construyendo puentes a partir de la nada

Cuando tenía 4 años de edad, Jeannie Pepper fue revisada por un médico de la Universidad de Michigan que correctamente diagnosticó su FOP. Cuando cumplió 15, repentinamente perdió el uso de su cadera y su hombro izquierdos. Jeannie había llevado una vida normal hasta entonces, pero las llamaradas la acosaron a partir de allí. Dos semanas después de su graduación, una caída sobre su cadera derecha produjo el inmediato bloqueo de la misma. Confinada a la inmovilidad, ella se negó a darse por vencida. Terminó el colegio, se mudó a Florida, consiguió ganarse la vida e incluso se recibió de asistente social.

Y nunca dejó de buscar una solución para su mal. En 1985, un médico le señaló que en el mundo había un solo especialista en FOP (agregando que era el único a quien le importaban los pacientes como ella), y, como era de esperar, la derivó a Michael Zasloff.

Jeannie se presentó ante Zasloff y le preguntó si era posible reemplazarle las dos caderas. Él le respondió que no. La estremecedora respuesta fue solo la confirmación científica de una realidad que la adolescente ya sospechaba: la ciencia médica no disponía de ningún medio para ayudarla. Pero Zasloff guardaba para ella otra clase de ayuda: era el único que podía explicarle en detalle los problemas a los que se enfrentaba, pronosticar los pasos siguientes, definir lo que andaba mal con su cuerpo y apoyarla con su amistad y calidez. Además, Zasloff era el único que conocía a otros como ella, algo inapreciable para un paciente entristecido y agobiado por tan terrible enfermedad, solitario y completamente aislado de otras víctimas.

En octubre de 1987, Zasloff le dijo que no podría atenderla más porque debía mudarse a Pennsylvania para trabajar en las magaininas. En lugar de derrumbarse y deprimirse, Jeannie le pidió que, a cambio, le presentara a algunos de sus otros pacientes portadores de FOP. Michael la contactó con Monica Anderson —por aquel entonces ya una estudiante universitaria— y de este modo ambas jovencitas pudieron compartir sus sufrimientos y experiencias comunes por primera vez en su vida.



El doctor Kaplan y un esqueleto con FOP


Como regalo de despedida, Zasloff entregó a Jeannie Pepper el listado completo de pacientes vivos afectados de FOP en los Estados Unidos, que había tomado del NIH. Eran apenas 18 nombres desperdigados por toda la geografía norteamericana, y el científico les dio la idea de formar un club postal.

Jeannie perfeccionó la idea del científico: despachó cartas a todos los pacientes, adjuntándoles un cuestionario donde debían indicar la fecha de sus diagnósticos, hobbies, intereses y muchos otros datos médicos y personales.

Entre las once personas que le respondieron estaba Nancy Whitmore, quien ya se desempeñaba en Michigan como luchadora por los derechos de los discapacitados. Entre las dos fundaron un periódico, The FOP Connection, que comenzó a circular en 1988, financiado por los cheques de Seguridad Social de Jeannie. En junio del mismo año consiguieron la personería jurídica para The International FOP Association, primera ONG dedicada a la enfermedad, con Jeannie como Presidenta y Nancy como Vice.

Había nacido la comunidad mundial de pacientes de FOP.


Pasajeros de una pesadilla

Supongamos que usted no sabe nada de anatomía. Supongamos que todos sus conocimientos de los huesos humanos provienen de los disfraces de cumpleaños que simulan esqueletos.

Incluso usted se da cuenta, cuando se le muestra un esqueleto afectado por la FOP, de que algo andaba mal, muy mal, con esa persona.



Kaplan con un pequeño enfermo de FOP


Si tomamos un cuerpo humano y le quitamos los músculos, tendones y ligamentos, el esqueleto se convierte en una desordenada pila de huesos. De hecho, todos sabemos que para exponer un esqueleto humano en un museo, alguien debe tomarse el trabajo de articularlo nuevamente, provisto de alambres y pegamento.

No es el caso de un esqueleto con FOP. En realidad, articularlo no es un desafío para nadie, ya que está articulado de por sí, fijo para siempre en una postura eternamente congelada. Los esqueletos están casi fusionados en una sola pieza, por causa de esta terrible enfermedad que transforma, con prisa pero sin pausa, cada músculo, fascia, tendón y ligamento en hueso sólido. "Es la enfermedad más extraña que existe", afirma Kaplan, y arriesga una metáfora espantosa: "Es lo más cercano a La Metamorfosis de Kafka que podemos encontrar en el mundo real".


El más célebre enfermo de FOP fue Harry Eastlack. Eastlack nació en 1933 y aparentó ser un niño sano hasta la edad de 10 años, cuando una multitud de grandes y dolorosas masas óseas comenzó a desarrollarse en su espalda y cuello. A partir de allí, el tejido conectivo de Harry comenzó a convertirse en hueso a un ritmo cruel, fantástico, aterrador: a los 10 años las llamaradas de osteogénesis heterotópica comenzaron a sucederse sin solución de continuidad, para dejarlo, al año siguiente, convertido en una verdadera "estatua viviente", completamente inmóvil, capaz de mantenerse de pie por sí misma y para siempre.

La triste historia de Harry —que incluyó décadas siendo exhibido en una exhibición de atrocidades, el último y más reciente enfermo de FOP en sufrir tan cruel destino— solo empeoró a medida que el hueso seguía brotando, a veces espontáneamente, a veces como consecuencia de un resfrío, otras a partir de un ligero trauma como los que ya hemos descripto.

Grandes y espesas placas de hueso cubrieron la espalda de Harry como un caparazón; ristras de hueso y varias cintas gruesas fijaron la columna y el cráneo entre sí en una posición inclinada; otras nacieron de la cadera y se extendieron hasta los hombros, los brazos y la cintura. De las caderas se desarrollaban estalactitas y estalagmitas de hueso en cuestión de horas, como si el tiempo se hubiese acelerado y los atónitos médicos estuviesen presenciando un lento proceso geológico en una caverna de caliza. Por último, un delicado pero indestructible puente de hueso soldó el brazo derecho de Harry a su esternón y costillas. A la edad de 20 años, ninguna pieza ósea de su cuerpo (ya completamente fusionado) disfrutaba de movimiento en absoluto.



Izq.: espalda de Harry Eastlack en vida. Der.: vista dorsal de su esqueleto


En 1973, a punto de cumplir 40 años, Harry expresó su firme deseo de que su cuerpo fuera donado a la ciencia médica, quizás en la esperanza de que los secretos que no pudo develar en vida fueran entregados después de su muerte para, tal vez, ayudar a paliar los padecimientos de sus similares. Pocos días después enfermó de neumonía y, siendo imposibles la traqueotomía e incluso la intubación (debido a la curvatura del cuello), finalmente expiró entre inimaginables sufrimientos.


Mas se respetó su voluntad: el esqueleto de Harry fue donado al Museo Mütter del Colegio Médico de Philadelphia, donde se encuentra en exhibición hasta hoy, muy cerca del lugar donde se halla el molde mortuorio de Chang y Eng, los célebres siameses que dieron nombre a su malformación. A la mirada del observador, es evidente que el cuerpo de Harry se convirtió finalmente en lo que estuvo tratando de lograr durante toda su vida: una fantástica, surrealista escultura antropomorfa realizada en puro hueso, una obra que solo podía haber sido concebida por la mente de un Giger.



Dibujo de la espalda de un paciente. Obérvense hombro y brazo, convertidos en una sola pieza


Como todos los pacientes de FOP anteriores al encuentro entre Jeannie y Nancy por obra y gracia de Zasloff, Harry Eastlack nunca conoció a otro paciente de su misma enfermedad. En 1995, Fred Kaplan, a cargo ahora de los pacientes de Zasloff, decidió que había llegado el momento de lograrlo. Presentaría a Harry a los pacientes vivos de FOP. Pidió permiso a la familia Eastlack y ellos no pudieron menos que aceptar con entusiasmo.

El 30 de octubre de ese año, Harry concurrió a su primer simposio sobre FOP, 22 años después de su muerte. Su esqueleto fue trasladado a la sala de conferencias del Wyndham Franklin Hotel de Philadelphia, donde se reunió con genetistas, cirujanos ortopédicos, biólogos moleculares y cuarenta y tres pacientes de FOP y sus familias.

Dice Maeder: "Harry no cumplió ningún papel activo en la conferencia, ya que había muerto en 1973. Pero a pesar de ello, su presencia silenciosa atrajo la atención de los medios sobre la tragedia y el desafío que representa la FOP de manera mucho más efectiva que cualquier diapositiva, gráfico estadístico o descripción clínica posible".

La etapa pública de la FOP había comenzado por fin.


El Jardín de las Estatuas Vivientes

¿Es mortal la FOP? No por sí misma. Sin embargo y lamentablemente, la inmensa mayoría de los pacientes mueren jóvenes: su expectativa de vida promedio es, hoy en día, de apenas 43 años. Muchos de ellos mueren de inanición al habérseles soldado las mandíbulas; otros muchos sucumben a la asfixia cuando su tórax termina por convertirse en una masa rígida, sólida y por consiguiente incapaz de expandirse al ritmo de la respiración. A muchos pacientes de esta enfermedad, una vez soldados los maxilares, deben perforárseles los dientes delanteros para alimentarlos a través del orificio.

Los intentos bienintencionados de liberar las articulaciones o de retirar el hueso neoformado mediante la cirugía invariablemente empeoran el cuadro: si las llamaradas comienzan por una simple rotación brusca de la cabeza o una leve caída, fácil es imaginar cómo responde un cuerpo con FOP al trauma severo inflingido por un bisturí o una sierra. Su contraataque es rápido y demoledor: reemplaza el hueso extraído con otro, más grande, más duro, más grueso, más resistente, más voluminoso. Más hueso, más, más y más hueso, y no necesariamente en el lugar agredido.

El organismo aquejado de FOP cree que el hueso heterotópico es hueso normal y bien ubicado, y trata de "curar" esas heridas poniendo más hueso del que había antes. Un desgarro muscular, un golpe en la rodilla, incluso la inyección de una vacuna en el brazo, desencadenan furibundas reacciones osteogénicas, incluso durante una sola noche o de un día para el otro.



Detalle del esqueleto de Harry Eastlack


En pocas palabras: el organismo reacciona al menor trauma o amenaza generando impresionantes cantidades de hueso, lo que parece considerar una sola, universal solución para todos los problemas: crear hueso, hueso y hueso, todo el tiempo, sin detenerse jamás.

Las llamaradas son terribles: la zona traumatizada se vuelve hinchada, roja, caliente, tumefacta, dolorosísima, y en pocas horas o días se convierte en un gran trozo de hueso nuevo. Ciertas articulaciones como las caderas o rodillas se fusionan y bloquean en apenas un par de horas, normalmente durante la noche. Espuelas de hueso crecen en los tobillos, puentes sólidos unen las costillas, segundos cráneos cubren al original como el yelmo de un guerrero.



Harry a los 20 años de edad


El paciente puede terminar recto como un soldado de desfile (de modo que puede desplazárselo de un lugar a otro como si fuera un maniquí), o inclinado (muchos pueden dormir apoyados contra la pared en un rincón) o contorsionados a un lado u otro en posturas crueles, que a veces parecen un fotograma arrancado de una crisis de epilepsia.

Otros quedan sentados para siempre, o agachados, o de rodillas. Increíblemente, y para sumar crueldad sobre crueldad, la mayoría de los pacientes parecen ser fuertemente inmunes a las infecciones —siempre y cuando la etapa terminal de los trastornos torácicos no se haya presentado— y aparentemente tienen una enorme resistencia al cáncer y otros tumores. Son, aparte de la FOP, personas perfectamente sanas y corrientes.

El único problema es que se han convertido en habitantes del lóbrego Jardín de las Estatuas Vivientes.


El hueso normal

El hueso, como cualquier profesional de la salud sabe, no es el "esqueleto" muerto que nosotros tendemos a creer que es. No se homologa, por ejemplo, con las vigas de hierro de un edificio.

El hueso normal es un tejido conectivo especializado que consiste esencialmente en una matriz extracelular mineralizada y células especializadas: osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. Mientras que los osteoblastos son las células formadoras de hueso, los osteoclastos son los encargados de la destrucción del mismo. Este proceso se conoce como "remodelación ósea".

Como se ve, el hueso es una entidad viva, un tejido tan dinámico como el músculo, la piel o el hígado. Como ellos, está en constante movimiento, en crecimiento perpetuo, reparando una fisura allí, una fractura acá, eliminando células viejas en un sitio y reemplazándolas por nuevas en el otro. Es un órgano por derecho propio, tanto como un ojo o un pulmón.

En su interior posee médula (la famosa médula ósea) que produce los glóbulos rojos que transportan el oxígeno a los tejidos, las plaquetas responsables de la coagulación y las células de la serie blanca, que nos protegen contra las infecciones y constituyen la columna vertebral de los mecanismos inmunitarios.

El hueso normal se hace más largo y espeso a medida que crece el organismo, y más denso y fuerte conforme aumenta la carga que soporta. Se desvía hacia uno y otro lado llevado por las contracciones de los músculos que en él se insertan, y, en el ser humano, alcanza su forma fija y definitiva aproximadamente en la veintena. De allí en más solo realiza tareas de mantenimiento como las descriptas y de formación de células sanguíneas.

En condiciones adecuadas, el hueso sano tiene increíbles capacidades regenerativas: una fisura, por ejemplo, es rellenada por nuevo material y pronto desaparece sin marcas visibles, casi como si nunca hubiese estado allí. Luego del nacimiento, no debería aparecer hueso nuevo, salvo para reparar lesiones o para atender al crecimiento normal del organismo.

Lamentablemente, esto no ocurre en la FOP, una de las pocas enfermedades cuya principal característica es la formación de hueso nuevo.



Izq.: tomografía de un paciente con FOP. Der.: piernas y tobillos totalmente fusionados


La producción de hueso humano, denominada osificación, se lleva a cabo mediante dos mecanismos diferentes y de distinto objetivo. Se las conoce como osificación intramembranosa y osificación endocondral.

En la primera de ellas las células óseas (osteoblastos) se ubican en la primera capa del tejido y van colocando lámina tras lámina de hueso, cual pequeños albañiles que ubicaran filas y filas de ladrillos en un muro. Este tipo de osificación se verifica en la solidificación de la calota craneana y en el ensanchamiento de los extremos de los huesos largos.

La osificación endocondral es diferente: el organismo produce un modelo de lo que deberá ser el hueso realizado en cartílago; este es luego infiltrado por células óseas mientras el tejido cartilaginoso se reabsorbe. Cuando todo el cartílago ha sido reemplazado por hueso, el proceso finaliza. El método endocondral no solo sirve para hacer crecer los huesos a lo largo, sino también para rellenar fisuras y reparar fracturas.

Y, además, es un proceso crítico para todos los mamíferos, ya que se trata del mecanismo utilizado por el embrión para construir su esqueleto. El tejido (llamado mesénquima) presente en las primera ocho semanas de la concepción se convierte en "precartílago", modelos blandos de los huesos de la mayor parte del cuerpo. El precartílago evoluciona a cartílago verdadero y luego es infiltrado por hueso verdadero.


Una broma macabra

Antes de Kaplan y Zasloff, los médicos habían asumido —sin saberlo y sin haberlo demostrado— que la FOP operaba mediante la osificación intramembranosa. Siglos de desinformación, ambigüedades y errores de diagnóstico habían contribuido a esta visión, ya que es más fácil imaginar masas aisladas de células óseas anormales corriendo como locas y formando nuevo hueso como si de tumores se tratara. Pero la realidad con que se encontraron los dos protagonistas de nuestra historia fue que todo consistía en meras suposiciones: nadie había estudiado la historia natural de la enfermedad, de lo que se sigue que su verdadera naturaleza estaba aún por descubrir. Cabe recordar al lector que no debe imputarse desinterés ni crueldad a los médicos que no profundizaron en la FOP: la realidad es que siempre carecieron de pacientes suficientes para ello.

Entonces, Fred y Michael pusieron manos a la obra. Comprobaron así que algunos trágicos errores médicos cometidos anteriormente (como someter a los pacientes de FOP a inútiles biopsias que solo estimulaban el progreso de la enfermedad) podían, aún, rendir algunos resultados positivos: por lo menos los habían provisto de preparados microscópicos que estudiar. Sus investigaciones sobre biopsias de lesiones de FOP activas probaron conclusivamente y más allá de toda duda que la FOP no utiliza el método intramembranoso sino el endocondral para producir nuevo hueso a partir de otro diferente tejido sano.

Lo que sí sabían los investigadores precedentes era que las piezas de hueso heterotópico no aparecen en cualquier parte del cuerpo ni siguiendo un orden azarozo. Si bien la aparición de los síntomas puede ocurrir en cualquier etapa de la vida (aunque casi siempre de los 10 a los 30), una vez iniciada sigue siempre un estricto orden:


Cuello → Parte superior de la espalda y omóplatos → Resto de los hombros → Caderas y codos → Rodillas y muñecas → Tobillos → Mandíbula

Como se observa, aparte de la columna vertebral, la expectativa de supervivencia funcional de distintas articulaciones es bien diferente: algunas tienden a ser tempranamente afectadas (hombros y caderas) mientras que otras como las mandíbulas y los tobillos lo son solo en la etapa terminal. Por último, las de las manos y dedos de los pies no suelen enfermar casi nunca y, cuando lo son, se ven afectadas más tarde y en mucho menor grado que las que las precedieron.



Dos vistas de los huesos heterotópicos de la espalda


Queriendo comprobar esto, Kaplan (en Pennsylvania) y Zasloff (en el NIH) comenzaron a documentar, a través de largos períodos, la evolución de la enfermedad en cuarenta y cuatro de sus pacientes, elegidos al azar entre una población que crecía firmemente (no porque cada vez hubiese más pacientes, sino porque su trabajo se hacía cada vez más público y sus colegas comenzaban a derivarles los enfermos). Así pudieron comprobar que la secuencia descrita se cumple en la abrumadora mayoría de los casos, si no en todos. También comprobaron la antigua afirmación de que la enfermedad podía comenzar a dar síntomas a variadas edades.

Los registros de los interrogatorios clínicos a los pacientes son abismales y se sumergen en honduras patéticas. Para estos enfermos, cada golpe, lastimadura, inyección, roce o caída significa un hito en su vida, un hito tan importante que la FOP se encargará de que jamás lo olviden: "Es la última vez que subí una escalera. Fue el 29 de abril de 1985. Ese día, cuando logré subir el último peldaño, supe que no volvería a subir otra. Nunca más haría algo semejante", dice Andy Sando, un muchacho que perdió la movilidad en las dos piernas tras una llamarada doble de FOP gatillada por una caída.


Lo más importante es que Zasloff y Kaplan habían conseguido probar científicamente que dos de las afirmaciones más antiguas sobre la FOP eran absolutamente verdaderas: que los primeros síntomas podían aparecer a variadas edades y que las lesiones siempre seguían un orden preciso. El mismo podría representarse de la siguiente manera:


Atrás → Adelante

Arriba → Abajo

Tronco → Miembros

Proximal → Distal


Y aquí una siniestra similitud comenzó a tomar forma en la mente de los dos investigadores: el organismo del paciente no formaba tejido óseo al azar, sino que aparentaba estar formando un segundo esqueleto por el procedimiento normal y estándar, el mismo procedimiento que había utilizado al producir el primero, porque en el embrión normal, la secuencia de aparición de los huesos es exactamente la misma: primero las estructuras dorsales, luego las ventrales, la cabeza, el tronco, después los muslos y brazos antes que pantorrilas y antebrazos, tobillos y muñecas, manos y pies, dedos y, en último lugar, los dedos gordos de los pies.

De esta retorcida manera, la FOP parecía burlarse de los pacientes construyendo este cruel y retorcido proceso que se parecía, más bien, a una gran broma macabra.

De algún modo profundamente perturbador el cuerpo del enfermo echaba mano del tejido conectivo disponible para transformarlo en este nuevo esqueleto, no necesariamente igual al anterior, pero compuesto de hueso perfectamente normal. Y las diferencias de diseño obedecían al simple hecho de que las nuevas estructuras con frecuencia retenían la forma de los músculos y tendones normales que habían sido hasta el momento.


Kaplan explica esto con sus propias palabras: "La gente no forma pequeños huesos acá y allá. Forman un nuevo esqueleto completo. No luce como el anterior, pero eso es exactamente lo que es. Es algo extraordinario: un tejido altamente diferenciado como el músculo o el tendón se transforma en otro tejido altamente diferenciado: el hueso. Es como cruzar una autopista en un día de mucho tráfico. No se sabía que la biología embriológica pudiera proceder así, porque uno nunca ve que un cerebro se transforme en un páncreas. Un riñón no se convierte en un corazón. Un médico nunca va a ver que un estómago dé origen a un intestino grueso. Pero en la FOP, usted observa que un músculo perfectamente normal se transforma en un hueso también perfectamente normal. Es normal. Se ve normal. Es normal incluso bajo los rayos X y el microscopio electrónico. Si tiene que soportar peso se vuelve denso, si no soporta peso, desarrolla osteoporosis. Si uno lo rompe, suelda formando un callo, exactamente como un hueso normal. Tiene médula ósea normal. Es normal en cada uno de los aspectos que se nos ocurran, salvo en uno: no debería estar allí".


Un enigma para los médicos

La fibrodisplasia osificante progresiva, como ya se ha explicado, es una enfermedad sumamente rara: la padece solamente una persona en 2 millones (técnicamente se dice que tiene una prevalencia de 1:2.000.000). Esto quiere decir que en el mundo hay, en el momento en que escribimos esta nota, apenas 3.400 pacientes. China Popular tiene solamente 700, India 545, Estados Unidos 151, Indonesia 123, Europa 117, Rusia 71, Brasil 94 y la Argentina tan solo 20 enfermos.



Grandes masas de hueso detrás de las rodillas


En nuestro país, los pacientes deberían estar distribuidos de la siguiente manera: 7 en la provincia de Buenos Aires, 1 en Córdoba, 1 en Santa Fe, 1 en la Ciudad de Buenos Aires, y los restantes 10 pacientes teóricos repartidos entres las demás 20 provincias.
Si en la Argentina hay aproximadamente 140.000 médicos, se entiende claramente que la astronómica mayoría de ellos jamás ha visto ni diagnosticado a uno solo de los 20 pacientes existentes.


La FOP no discrimina raza, sexo ni edad, y en los primeros años de vida no presenta ningún síntoma, a excepción de una pequeña malformación en los dedos de los pies que muchas veces pasa inadvertida para los padres y los médicos.

Se trata de una especie de desviación de los dedos gordos fuera de la línea media, unos pequeños "juanetes" conocidos técnicamente como hallux valgus bilateral. El hallux valgus se presenta en el 95% de los pacientes. En muchas ocasiones se encuentra también microdactilia (dedos anormalmente cortos) o anquilosis (las falanges de los dedos de los pies se encuentran fusionadas).



Hallux valgus en un paciente de FOP


Aunque no se puede demostrar que estas malformaciones sean garantía de que el pequeño padece de FOP, es aconsejable que, ante estos defectos en el recién nacido, la familia busque consejo médico para descartar la patología.


Como hemos explicado, el niño lleva una vida normal hasta la primera o segunda década de vida, y a veces más tiempo aún. Entonces comienzan a presentarse las primeras llamaradas, predecesoras de la osificación heterotópica. Se caracterizan por la aparición de masas en crecimiento, que crean sus propios vasos sanguíneos (este proceso se conoce como angiogénesis y es típico de muchos tumores malignos, lo que explica los numerosos errores de diagnóstico ocurridos), que se inflaman, duelen y se edematizan. Al poco tiempo, se transforman en nódulos fibrosos que comienzan a osificarse, de manera tal que terminan por afectar a todas las articulaciones del organismo y conducen a un estado de inmovilidad completa y definitiva. La velocidad del proceso es impredecible, dependiendo de los factores ya apuntados como traumatismos, prácticas quirúrgicas o dentales, y de otros detonantes desconocidos.


Dada la escasa frecuencia de la enfermedad no es raro -más bien es común- que se produzcan errores diagnósticos. Un estudio reveló que sólo el 13% de los pacientes con FOP recibieron como primer diagnóstico dicha enfermedad. Esto tiene como consecuencia que se indiquen terapéuticas incorrectas como una cirugía, lo cual empeora el cuadro y siempre deja secuelas.

Tres de los diagnósticos diferenciales más comunes para FOP son el cáncer, la fibromatosis infantil agresiva y la heteroplasia ósea progresiva. Las lesiones de FOP pueden aparecer repentinamente y producen inflamaciones severas en poco tiempo. Esto genera cierto desconcierto por la expansión y el aparente crecimiento tumoral repentino.

La fibromatosis infantil agresiva es una enfermedad benigna pero altamente agresiva donde los fibroblastos -células del tejido conectivo- proliferan en varios tejidos, incluyendo músculo, tendón y ligamento. Generalmente crecen lentamente y no están asociadas a inflamación como en la FOP.

La heteroplasia ósea progresiva, por su parte, se caracteriza por osificación dérmica durante la infancia y osificación heterotópica progresiva de la grasa subcutánea, músculo esquelético y tejido conectivo profundo. La osificación extensiva de los tejidos conectivos profundos resulta en anquilosis de las articulaciones afectadas y en el retardo del crecimiento focal de los miembros involucrados. La osificación cutánea y la ausencia de malformaciones congénitas del esqueleto, entre otros factores, permiten distinguirla de la FOP.

Es importante aclarar que, si bien presentan un nombre similar, la FOP no es lo mismo que la displasia fibrosa. Esta última es una enfermedad caracterizada por osteogénesis inmadura que se presenta con dolor, deformación y fragilidad ósea, riesgo de fractura y finalmente es causa de incapacidad.


Un largo camino evolutivo

El problema de la genética de las enfermedades raras consiste en que, si bien las técnicas modernas de análisis genético son poderosas y muy efectivas para identificar genes productores de enfermedades, requieren de enormes poblaciones de pacientes a ser estudiados, precisamente el factor principal del que la FOP carece.

Por consiguiente, los investigadores debieron conformarse con estudiar en profundidad los procesos formadores del hueso, algo que no se había hecho hasta el momento.

En 1960, el investigador óseo y cirujano ortopédico Marshall Urist, de la Universidad de California en Los Angeles, descubrió que cuando implantaba hueso desmineralizado (es decir su matriz interna, despojada de su contenido de calcio) en un músculo, se inducía a este a formar un nuevo trozo de hueso. Urist consiguió identificar y aislar la proteína responsable de esta capacidad de osificación, a la que llamó BMP (del inglés Bone Morphogenetic Protein, Proteína Morfogénica del Hueso). Sin embargo, la tecnología de aquel tiempo le impidió purificarla al 100%.

Veinte años después, John Wozney, del Instituto Genético de Massachusetts (una empresa privada), pudo por fin purificar la BMP en cuatro versiones diferentes provenientes de la vaca. Así, se demostró que los problemas de Urist tenían lógica: la BMP no es una sola proteína, sino una familia completa de sustancias (hasta 1996 se habían descubierto doce) y todas ellas se encuentran presentes en el organismo en dosis minúsculas.



Fósiles de un Homo erectus portador de FOP


Lo que Wozney hizo fue tomar cantidades de hueso de vaca a nivel industrial, quitarles el periostio y la médula y luego pulverizar 40 kilos. Tomó ese polvo, lo mezcló con ácido para disolver el calcio y otros minerales que forman el 70% de la masa ósea, y obtener así un residuo compuesto casi exclusivamente por proteínas.

El 95% de estas proteínas era colágeno, que se descartó. El 5% restante fue sometido a la electroforesis, que separa a las distintas proteínas según su tamaño. Luego, cada tipo de proteínas fue testeado trabajosamente en ratones, para averiguar cuáles inducían la formación de hueso nuevo.

Luego de estudiar 40 kilogramos de hueso, Wozney se encontró por fin en posesión de 40 millonésimas de gramo de BMP pura.


En diciembre de 1988 Zasloff leyó los resultados del experimento de Wozney, y, completamente exaltado, se los mostró a Kaplan. Hacía muchos años que el primero sospechaba que la fugitiva BMP de Urist debía estar implicada en la FOP. Después de todo, ninguna otra sustancia conocida podía producir hueso.

Pero lo más sorprendente del trabajo de Wozney no fue el logro de purificar la proteína.

El procedimiento estándar para el descubrimiento de nuevas proteínas incluye ingresar la estructura de la recién hallada en una enorme base de datos que la compara con las de las ya conocidas. Así se verifica que en verdad se trate de un descubrimiento nuevo, y se averiguan posibles parentescos o similaridades con todas las demás. De este modo, se obtienen importantes indicaciones de la posible función de esa proteína y de su origen evolutivo. Las secuencias proteicas van cambiando con el tiempo. Todas tienen un cierto grado de aleatoriedad, pero los segmentos significativos no pueden modificarse sin que la proteína pierda su función.


Cuando Wozney buscó parecidos entre el BMP y todas las demás proteínas conocidas, descubrió con sorpresa que era prácticamente idéntica a la proteína DPP (Proteína Producto del gen Decapentapléjico). Pero la DPP no es una proteína humana, sino de Drosophila melanogaster, la destructiva mosca de la fruta.

"¡Por Dios! ¡Es increíble!", escribe Fred Kaplan. "¿Cómo puede existir esta sorprendente similitud entre una proteína humana y otra de la mosca? ¿Qué tan atrás en el árbol evolutivo podemos rastrear un antepasado común entre la mosca y el Hombre? Unos 600 millones de años. El mero hecho de que la estructura de una proteína se haya conservado casi sin cambios a través de ese abismo de tiempo indica que la misma es muy importante para los organismos vivos, y que la naturaleza no la quiso modificar. Pero ¿por qué? Las moscas no tienen huesos y nosotros no tenemos alas. ¿Qué función cumple en las moscas?".


Zasloff y Kaplan consultaron al profesor de biología celular evolutiva de la Universidad de Harvard William Gelbart, descubridor y máxima autoridad mundial sobre la DPP. Gelbart de inmediato tomó un avión y viajó a Philadelphia, y se encontró con ambos en un desayuno de trabajo en el conocido restaurante del campus de la Universidad de Pennsylvania, el White Dog Cafe. A los tres se sumó Jeff Tabas, de quien el lector recordará que impulsó a Kaplan a aprender genética y que fue uno de los primeros investigadores de la FOP junto a Fred y Zasloff.

Se sentaron a la mesa a las 7 de la mañana. A la 1 de la tarde, la camarera les preguntó qué iban a querer almorzar. Ninguno de ellos se había dado cuenta de la hora, tan absorbidos estaban en su trabajo. Cuatro especialistas en áreas completamente diferentes, acababan de descubrir una impresionante y previamente jamás imaginada historia molecular común a los mamíferos y los insectos.


El problema hereditario

Los investigadores anteriores habían asumido como auto de fe es el hecho de que la FOP fuera una patología hereditaria. Fred Kaplan también decidió probar científicamente este extremo o descartarlo. Una vez más, también aquí el problema de la falta de población portadora significó una traba casi infranqueable.

Como factores a favor de la teoría, el científico solo encontró tres indicios: un padre de Georgia que había transmitido la enfermedad a sus tres hijos, un padre y su hijo en Louisiana que la padecían ambos, y otra familia en un país lejano. En contra se encontraba el claro y sencillo hecho de que la inmensa mayoría de los enfermos de FOP se encontraban ya tan deteriorados al llegar a la pubertad, que difícilmente pudieran casarse y tener hijos como para transmitirles la enfermedad. También aquí los informes anteriores se basaban en anécdotas, dichos inciertos y reportes de terceros.

La mayor parte de los casos, en realidad, proviene de una mutación espontánea del esperma o el óvulo de padres por lo demás normales, que produce la FOP cuando ya ha sido pasada a la siguiente generación.

Y todo depende de la mutación de un solo, único gen. Dice Kaplan: "La sustitución de una letra genética por otra, entre los 6.000 millones de letras que conforman el genoma humano, es como un terrorista molecular que crea un cortocircuito en el funcionamiento de un grupo de músculos y tejido conectivo y los transforma en un segundo esqueleto. En esencia, toma una lamparita y la convierte en una bomba atómica".


Durante muchos años Kaplan y Zasloff entre otros, buscaron las mutaciones genéticas que podrían causar la FOP. Entre los genes candidatos se hallaban aquellos involucrados en la vía de señalización de la proteína morfogénica ósea, genes que controlan el desarrollo esquelético, así como los genes involucrados en la regulación de los sistemas inmunes.

Este esfuerzo descomunal llegó por fin a buen puerto. En el año 2006, reportaron que la enfermedad era causada por una mutación del gen ACVR1 (del inglés, Activin A Receptor Type I, Receptor de la Activina A Tipo I).

El gen ACVR1, localizado en el brazo largo del cromosoma 2 (en la posición 2q23-q24) provee la información necesaria para la formación de la proteína ACVR1, la cual es un miembro de la familia de receptores de las proteínas morfogenéticas óseas. Estos receptores se localizan en las membranas celulares y son los responsables de transmitir las señales al interior celular, luego de la unión de un ligando específico, la proteína BMP.



El gen ACVR1, responsable de la FOP


El receptor de ACVR1 se localiza en varios tejidos incluyendo el óseo, cartilaginoso y muscular, participando en el control del crecimiento y desarrollo de dichos tejidos así como también en el proceso de calcificación.

La proteína producida por el gen mutado presenta una sustitución de un aminoácido en su cadena primaria, hecho que modifica su estructura tridimensional. Se han reportado varios casos donde el aminoácido histidina de la posición 206 es sustituido por arginina, pero también pueden ocurrir otras mutaciones como la sustitución de glicina por ácido aspártico en la posición 357. Como se ve, el hecho de que la proteína anormal tenga solo una modificación en un único aminoácido, implica necesariamente que la mutación del gen consiste en el reemplazo de una sola base nitrogenada (normalmente G por A).

Esta alteración, si bien parece pequeña e insignificante, permite que el receptor esté continuamente activado, por lo cual la vía de señalización de BMP está profundamente desregulada en las células de pacientes con FOP. Del estudio de las diferentes BMP, se consiguió establecer que las células linfoblásticas de pacientes con FOP presentan una sobreexpresión de la proteína BMP-4. Este factor es vital en el desarrollo embrionario de los miembros y tejido óseo, así como en la reparación de fracturas en el periodo postnatal.

Sin embargo, el entendimiento de la patogénesis de la FOP es aún un tema a investigar. La presencia de linfocitos y mastocitos en las lesiones tempranas de FOP, linfocitos asociados con la muerte del tejido músculoesquelético, surgimiento de brotes de osificación heterotópica a continuación de infecciones virales y la respuesta beneficiosa de los brotes tempranos a los corticosteroides, son evidencias que implican al sistema inmune en la patogénesis de la FOP.


La primera victoria

Volvemos a un atardecer de mayo de 1990. Zasloff, Kaplan y Tabas trabajaban en su laboratorio, cuando el primero de ellos tuvo la idea de organizar una reunión entre médicos e investigadores para exponer el trabajo que estaban haciendo sobre la FOP. "Un grupo pequeño...", dijo, dubitativo. "¡No! ¡Mejor un simposio internacional!".

La reunión tardó más de un año en concretarse. Cuando finalmente tuvo lugar, a fines de septiembre del ´91, incluyó a un enorme número de científicos y a 25 familias con FOP.

Se reunieron en la Galería Egipcia del Museo de la Universidad de Pennsylvania. Zasloff, mirando una esfinge de piedra, comentó: "El misterio de la FOP es tan difícil como los acertijos de la Esfinge de Tebas".

Al final del encuentro, en medio del silencio, se escuchó la voz de uno de los investigadores presentes: "Creo que tendríamos que declarar la guerra a gran escala contra la FOP".

La principal derrota de la infausta enfermedad —y la gran victoria de los científicos hasta el momento— es el hecho de haber probado que la BMP está involucrada en la enfermedad, aunque puede que no sea la causa directa de la misma.

Luego de la gran derrota de 1988 (el abandono por parte del NIH de los pacientes con FOP de Zasloff), Kaplan se sintió reivindicado cuando, a fines de 1993, el mismo organismo aprobó su trabajo sobre el rol de la BMP en la FOP. El análisis de sus estudios por parte de los revisores del NIH alcanzó un puntaje muy alto, y en las conclusiones, el NIH dice textualmente que esta hipótesis es "Una de las más originales e interesantes ideas en este campo".


BMP, FOP y tiburones

En verdad la BMP-4 está sobreexpresada en los pacientes con FOP. Una gran parte de estos enfermos presenta enormes concentraciones de la proteína en sus linfocitos. Este hecho explica la tendencia de los pacientes de FOP a curar cualquier herida formando hueso, porque esos linfocitos, que en un paciente normal infiltrarían el tejido lastimado para ayudar a curarlo, en los enfermos están cargados por cantidades monstruosas de BMP, cuya función es, precisamente, convertir cualquier cosa en hueso puro.

Con su obsesivo trabajo sobre los antibióticos, Zasloff había descubierto en los tejidos del tiburón una sustancia que aparentemente inhibía la formación de nuevos vasos sanguíneos. Esta sustancia es uno de los motivos por los cuales los tiburones son fuertemente resistentes al cáncer, que siempre requiere de muchas arterias nuevas (angiogénesis) para sobrevivir.

En rigor, la angiogénesis es necesaria para la creación de cualquier nuevo tejido... incluido el hueso. Esta proteína tiene significación, también, en el hecho de que los tiburones son condroícteos, es decir, peces con esqueletos íntegramente formados por cartílago, sin un solo hueso en todo el cuerpo.

A partir de este conocimiento, Kaplan razonó que, si el fármaco descubierto por Zasloff impedía la formación de huesos en los tiburones, valía la pena investigar si tendría el mismo efecto en los mamíferos. Toda esa familia de sustancias se encuentra actualmente bajo estudio en relación con posibles futuros tratamientos de la FOP.


El ratón Foppy

Uno de los mayores avances en la investigación de esta enfermedad se logró en 2004, y consistió en el descubrimiento de un modelo animal transgénico, el ratón Foppy.

Esto ha servido para estudiar y comprender las consecuencias fisiopatológicas de la FOP, algo que nunca hubiese sido posible sin la investigación en animales.



Puentes de hueso fusionados en el cuello de Harry Eastlack.
Un puente de hueso fija el occipital a las vértebras cervicales


Los ratones no sufren de FOP, pero presentan una sobreexpresión de la proteína BMP-4 igual a la de la enfermedad, la cual produce osificación heterotópica similar a la de aquella.

Es por eso que la investigación sobre Foppy lo ha convertido en un marco experimental disponible para efectuar nuevas pruebas y estudios fundamentales a mediano y largo plazo.


Héroes shakespearianos

Entre 1599 y 1601, el gran William Shakespeare escribió su comedia en cinco actos "Noche de Reyes", conocida en el mundo anglosajón como The Twelfth Night ("La noche duodécima"). Lady Olivia, bella y millonaria condesa, tiene un mayordomo llamado Malvolio. Este hombre seco y amargado, enemigo de la felicidad ajena, dice en uno de sus parlamentos: "Algunos nacen grandes; otros consiguen alcanzar la grandeza, y a otros, les tiran la grandeza por la cabeza".

"Muchas veces me he sorprendido a mí mismo pensando en la palabra `heroísmo´ en relación a los pacientes de FOP y sus familias", escribe Maeder. "Siempre dudé acerca de si yo tendría la grandeza de espíritu que tienen ellos para hacer cosas por los demás. Vacilaba acerca de si yo tendría amigos o conocidos tan generosos. Entonces me pregunté por qué yo pensaba en estos pacientes como héroes. Ser blancos inconscientes de un defecto genético azaroso no ennoblece ni denigra a las personas. Tal vez muchos de nosotros tengamos una gran capacidad heroica, pero muy pocos somos llamados a demostrarla. Lo que pasa es que, parafraseando a Malvolio, a los pacientes de FOP la naturaleza les ha tirado el heroísmo por la cabeza".


Viviendo con el enemigo

Sin duda, Kaplan coincide con la definición del escritor: nunca ha dejado de recibir a los pacientes en su consultorio, pero, a fin de formarse una mejor idea de cómo es su vida diaria —algo que una visita a un consultorio no puede enseñar al médico—, comenzó a visitarlos periódicamente en sus casas. Un buen día de enero del ´91 Kaplan y su colega Randy Cohen (otro de los pioneros en la investigación de la FOP), abordaron un avión hasta el norte de Michigan para visitar a un matrimonio afectado de FOP: Andy y Nancy Sando.

Ya hemos hablado de Andy (el muchacho que recuerda perfectamente el último día en que fue capaz de subir una escalera) y de Nancy (su apellido de soltera es Whitmore, y el lector recordará que fue una de las primeras pacientes en responder a las cartas de Jeannie Pepper y posterior cofundadora y vicepresidenta de The International FOP Association).

Pues bien, Andy y Nancy se conocieron y se casaron, y tiempo después Kaplan y Cohen se presentaron en su casa.

Encantadores e inteligentes, los dos pacientes treintañeros tienen una vitalidad y una simpatía que trascienden sus sorprendentes aspectos físicos. Ambos yacen en sillas de ruedas motorizadas. El cuerpo de Andy es casi completamente recto, con sus piernas cruzadas ligeramente, mientras que Nancy está algo torcida a nivel de la cintura. Los dos tienen el cuello sólidamente trabado. La mandíbula de Nancy se fusionó hace tiempo, mientras que la de Andy la siguió hace muy poco. Esto lo perturbó mucho, porque hasta entonces había podido practicar su hobby: tocar la trompeta. Los codos de ambos están soldados en ángulos casi idénticos, lo que les permite sentarse con los brazos juntos y quedar con los dedos entrelazados, casi como si las manos de ambos se alzaran en una plegaria.



Osificaciones anormales y puentes de hueso en los brazos de un paciente


Sus muñecas y dedos no han sido afectados, así que aún pueden manipular algunos objetos si tienen cuidado. Cada uno tiene un celular unido a un palo de 60 cm. de largo. Nancy posee también un "rascador", un palito que ella adora porque es la única forma de alcanzar la mayor parte de su cuerpo. Sorprendentemente, Nancy es una excelente mecanógrafa, que tipea a gran velocidad sobre un teclado angular diseñado a medida, mediante un artefacto que ella misma inventó hace trece años: una larga clavija con la tetina de un chupete adosada a cada extremo.




Uno no comprende exactamente lo que significa que un discapacitado severo haya conseguido vivir con dignidad hasta que ve la casa de los Sando. Un juicio que ganó Nancy proveyó al matrimonio del dinero necesario para remodelarla según las necesidades producidas por sus discapacidades. Antes vivían en la casa Nancy, su hermana y la familia de esta, pero ahora la ocupa el matrimonio con sus terapistas y enfermeros.

En el citado juicio, incoado contra una compañía de seguros, los abogados de aquella propusieron a Nancy una internación perpetua a cargo de la empresa. Ella se negó. Contraatacó exigiendo que se le pagaran auxiliares y terapeutas de por vida. Y ganó.
La casa de los Sando es un dúplex completamente interconectado. La enfermera nocturna ocupa lo que fue la casa original, mientras que la pareja vive en una parte agregada más tarde. Hay rampas que llevan a la puerta de calle y al patio posterior. A causa del ancho de las sillas de ruedas, la casa no tiene pasillos, y las puertas son batientes de un tipo que pueden ser abiertas con un solo pie desde cualquiera de los lados.

Los jóvenes pacientes llaman a su dormitorio —que constituye el núcleo de la casa— "la habitación de las muchas puertas", con acceso a todas las demás partes de la casa e incluso al jardín trasero. Sobre la cama hay dos televisores gemelos adheridos al techo en distintos ángulos, lo que les permite ver el mismo programa cuando están acostados, a pesar de sus diferentes posiciones corporales.

El baño tiene una enorme bañera con agua caliente para aliviar los dolores de las llamaradas, provista de una grúa que permite a los mismos Andy y Nancy entrar y salir de la tina. "No necesito a nadie para que opere la grúa", afirma Nancy. "Ya aprendí".


El resto de la casa es una habitación enorme y bien iluminada que combina cocina, living comedor y el estudio de Nancy. Andy, por su parte, también posee una pequeña oficina. El mejor amigo de una persona con FOP es su computadora, y cada cual tiene la suya. Esos equipos están diseñados a medida para ajustarse a las particulares posiciones de sus cuerpos. Las computadoras se encienden y se apagan desde la pared, con interruptores ubicados junto a los que controlan las luces.

Andy y Nancy todavía siguen discutiendo acerca de si alfombrar su casa o no: por el momento el piso tiene baldosas (para reducir la fricción de las ruedas de las sillas), pero tiene la desventaja del fuerte ruido que produce. Las alfombras amortiguan el sonido, pero una que tenían fue destruida por culpa de una pérdida de ácido en una de las baterías de las sillas.

Según Maeder, "La casa de los Sando es, para alguien que padece FOP, el mejor de todos los mundos posibles".


Historia de una traición

Nancy Whitmore fue una niña normal hasta los cinco años. Un día, su madre la estaba bañando. Bajo su largo cabello rubio descubrió con horror una masa blanda, rojiza e inflamada del tamaño de un pomelo. La asustada mujer lanzó un grito y la llevó de inmediato al hospital. Los médicos tomaron biopsias e hicieron diversos estudios sobre el tumor, ubicado en la parte posterior del cuello, proceso que duró seis semanas.

Por supuesto, la misma naturaleza de la enfermedad conspiró contra la pequeña: la enviaron a su casa a esperar la muerte con un diagnóstico de cáncer terminal. "No llegará a Navidad", les dijeron a sus padres. Estaban a mediados de octubre.

Pero la Navidad llegó y se fue, y Nancy seguía allí. De hecho, una vez que los dolores de aquella primera llamarada se apagaron, la niña se sintió mucho mejor. Sus padres consultaron a una interminable serie de especialistas, al fin de la cual obtuvieron el diagnóstico correcto: Nancy padecía de FOP.


Desde allí hasta que cumplió ocho años, la traición de sus propios genes hizo presa en Nancy: nuevas y enormes masas de hueso aparecieron en los hombros y comenzaron a descender por su columna, siguiendo la inamovible progresión ya explicada. Luego, la enfermedad se mantuvo sin cambios hasta que cumplió quince años. Entonces, su hombro izquierdo se fusionó con el brazo, y perdió también gran parte de la movilidad del codo del mismo lado. Los médicos aconsejaron una operación que tuvo el inevitable efecto de crear más hueso que antes en el mismo lugar.

Nancy se vio obligada a cambiar de rutina: en los ratos libres o en los recreos administraba el invernadero del colegio y hacía de secretaria en lugar de saltar y correr en el patio con las demás niñas.



El esqueleto de Harry


Cinco años más tarde, se cayó mientras intentaba entrar en un coche; en minutos, una grave llamarada se originó en su cadera derecha y rápidamente progresó pierna abajo, bloqueando la rodilla y soldando los huesos del tobillo. La joven comenzó a utilizar un bastón y más tarde un carrito a motor. Recién a los 24 consiguió su primera silla de ruedas a medida.


Luego de estudiar programación y de conseguir trabajo en un proveedor de computadoras, a los seis meses se encontró desarrollando una carrera tan exitosa que abrió su propia empresa consultora de informática. Trabajaba 14 o 15 horas a la semana.

El resto del tiempo lo invertía en actividades de voluntaria como defensora de los derechos de los discapacitados y conferencista ante congregaciones religiosas y grupos de derechos humanos.

En 1983 se le ocurrió un método más radical para llamar la atención sobre los problemas de las personas con discapacidades locomotoras: desafió a dos periodistas a sentarse en dos sillas de ruedas, salir a la calle y llevar a cabo una serie de tareas sencillas.


El 12 de abril de 1985, un ómnibus provisto de un ascensor para sillas de ruedas pasó a recoger a Nancy a la salida de una entrevista de trabajo en la compañía de un cliente. La llevó a su casa, y estacionó en la puerta del edificio que en aquel entonces compartía con su hermana. El conductor desplegó la plataforma del ascensor, y la muchacha se ubicó sobre ella con su silla y trabó los frenos de las ruedas.




Dos imágenes de William Thomas Sapp. Comenzó a osificarse a los 7 años, y pasó el resto de su vida tendido sobre el lado derecho (que terminó completamente plano). La foto inferior, tomada de un manual médico de 1896, lo diagnostica erróneamente como "Atrofia muscular asociada con hipodesarrollo"


Entonces sucedió una trágica fatalidad. La compañía de autobuses poseía numerosos vehículos con capacidad para transportar sillas de ruedas, pero manufacturados por varios fabricantes distintos. Por consiguiente, los comandos de los elevadores también diferían. En el modelo más común, el chofer tenía tres botones ubicados verticalmente; el de más abajo bajaba el elevador hasta el nivel del suelo. Pero en esa tarde fatídica, el conductor manejaba un modelo diferente al que estaba acostumbrado. El tercer botón volvía a plegar la plataforma dentro del vehículo. Al accionarlo, Nancy fue catapultada de espaldas con su silla de nuevo al interior del autobús, sufriendo un fuerte golpe contra el piso.

Para ese entonces, los músculos del cuello de Nancy habían sido completamente reemplazados por hueso, lo que provocó múltiples fracturas, dejando su cabeza grotescamente torcida. Por suerte, su médula espinal no sufrió daños, y las lesiones parecieron, en su momento, menores.

Menores para cualquiera menos para un paciente de FOP. Los desviados esfuerzos del organismo de Nancy para curar las heridas tuvieron resultados catastróficos: muchos de los músculos y tendones aún existentes comenzaron a transformarse en hueso a un ritmo demente: grandes espolones de forma irregular le inmovilizaron la espalda para siempre, convirtiendo el mero hecho de estar sentada en un tormento insoportable. Perdió el poco movimiento que le quedaba en caderas y rodillas. Sus tobillos se soldaron definitivamente. Por último, un año después de la caída, su mandíbula se inmovilizó por fin.


El juicio contra la compañía de seguros y la empresa de transportes —responsables del accidente— produciría, años después, el dinero necesario para transformar la casa de Nancy en un espacio habitable para un matrimonio aquejado de FOP.


El amor es más fuerte

"La primera vez que hablé por teléfono con Nancy", escribe Maeder, "le pregunté cómo era posible que los pacientes de FOP sobrellevaran las complicaciones a que los sometía su enfermedad, cosas que a cualquiera le parecerían insoportables. Me dijo que tal vez obedeciera al hecho de que la FOP es tan lenta y previsible que la gente que la padece puede prever los problemas a los que se enfrentará, se prepara para ellos, busca la manera de resolverlos, y disfruta luego de sus triunfos".



Roy Bard en Believe It Or Not. Una caída de bicicleta precipitó su completa osificación


Pero la discapacidad es tan grave, extendida y completa que puede ser devastadora. Cuando la mandíbula de Nancy se soldó, ella escribió una serie completa de cosas que ya no podría hacer: comer (sólo puede comer a lengüetazos alimentos con la consistencia de una papilla), lavarse la parte de atrás de los dientes, sacar la lengua, toser con fuerza, pasarse el hilo dental, bostezar, lamer sobres y estampillas, silbar, dar un beso o pasarse la lengua por los labios. Teme ahogarse con la comida y vomitar, ya que el vómito es la pesadilla de estos pacientes. Y todos los que la rodean están conscientes de ello: su pequeña sobrina juega a que su muñeca se asfixia con la comida y ella "la aspira" para salvarle la vida.


Una vez establecido su cuerpo en su nueva y definitiva forma, Nancy se dirigió al Hospital de Rehabilitación de Grand Rapids, Michigan, para que le modificaran a medida su silla de ruedas. Adicionalmente, rogó al personal que allí trabajaba que la contactaran con cada nuevo paciente de FOP que se presentara, porque acababa de fundar con Jeannie Pepper la The International FOP Association (IFOPA).

Uno de los pacientes a los que el personal del hospital contactó con Nancy fue Andy Sando, de St. Joseph, Michigan. Universitario, había probado muchos trabajos, incluyendo el de dibujante de historietas, y finalmente se había decantado por la programación y los gráficos de computadoras.

Se las había arreglado por sí mismo y sin la ayuda de una silla de ruedas hasta que una caída en 1985 le provocó una llamarada en la pierna. Aún después de esto, solo consentía en usar una silla de ruedas manual cuando no tenía más remedio, insistiendo con obcecación en caminar, incluso sabiendo que esto podría ser fatal.

Sin embargo, el progreso de la enfermedad lo convenció, en abril del ´88, de que negarse a usar una silla con motor significaba limitarse a sí mismo innecesariamente. Se presentó en el hospital, donde le hablaron de Nancy.

Al principio, no estaba demasiado interesado en conocer a otros enfermos como él. Pero ella forzó la relación: le escribió una carta, invitándolo a unirse a la IFOPA. Una semana más tarde, él la llamó. Inmediatamente se dieron cuenta de que compartían intereses y valores, y pronto comenzaron a hablar telefónicamente y a escribirse seis o siete veces por semana. En octubre de ese mismo año la madre de Andy lo llevó en el auto al norte de Michigan.



Exhibición de Ripley en 1933. A la izquierda, la luchadora por los derechos de los discapacitados
Orpha Ensign, quien financió investigaciones sobre la FOP. A la derecha, Roy Bard


Nancy y Andy se encontraron algunas veces más en ese otoño, y en diciembre se casaron. Apenas declarados marido y mujer, el hermano de Andy gritó: "¡Vamos, muchachos...! ¡Agárrenlo!" y entre él y varios amigos tomaron el cuerpo rígido del novio y lo volvieron sobre un costado para que pudiera besar a la novia.

La fotografía del álbum familiar de los Sando muestra a Andy segundos más tarde, casi totalmente horizontal, con una enorme sonrisa en el rostro.


Mañana tal vez

Lamentablemente, no se conoce aún un tratamiento efectivo para la FOP. Por lo tanto, lo más importante es cuidar la calidad de vida futura del paciente, evitando hasta donde sea posible todas aquellas potenciales causas de inicio y progresión de la enfermedad: golpes, infecciones, procedimientos médicos, quirúrgicos y odontológicos, cortes, biopsias, incluso las inyecciones correspondientes a la vacunación en los niños.



Robert Kingsholm, la víctima actualmente
viva de uno de los más severos casos
de FOP jamás observados


Si una inyección es imprescindible para salvar la vida del paciente, se recomienda aplicarla en las partes del músculo más delgadas, muy cerca de las inserciones en los huesos o alrededor de las articulaciones. Se ha demostrado que en estos sitios, una inyección intramuscular tiene muy pocas posibilidades de desencadenar una llamarada, algo que ocurriría con total seguridad si la aguja se hundiese profundamente en el grueso de un músculo grande.

Actualmente se emplean corticosteroides para aliviar los efectos de las fases agudas, así como inhibidores de la enzima ciclooxigenasa 2 y antileucotrienos para el tratamiento prolongado.

Las sustancias encontradas por Zasloff en los tiburones tienen un futuro posible en el tratamiento de la FOP, ya que el nuevo hueso no podría generar los vasos sanguíneos necesarios para formarse y crecer.

Pero, por sobre todo, la identificación positiva del gen ACVR1 como responsable de la enfermedad proporciona un blanco específico para el desarrollo de futuros tratamientos.

La FOP es sin dudas una enfermedad que nos demuestra lo lejos que aún estamos de desentrañar los misterios de la biología, y, por lo mismo, representa un gran desafío para la ciencia.

Si bien aún es pronto para mostrar optimismo, el horizonte terapéutico para los pacientes con FOP se nos revela infinitamente más claro que hace una década, principalmente gracias a los esfuerzos de hombres como Zasloff, los pacientes y sus familias y el máximo héroe de esta historia, el científico que dedicó su vida a mejorar las de sus enfermos: el doctor Frederick Kaplan.

MÁS DATOS:

IFOPA: Sitio oficial de la The International FOP Association

ALAFOP: Sitio oficial del Grupo FOP Latinoamericano

SFOP Argentina: Sitio oficial de la Fundación FOP Argentina

Guía para niños con FOP En el sitio de IFOPA

Guía de Diagnóstico: Cómo reconocer la FOP


Acerca de los Autores:

Lucas R. M. Brun nació en Pergamino, provincia de Buenos Aires, en 1979. Es médico y recibió una beca de posgrado del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de la República Argentina (CONICET). Actualmente se desempeña en el Laboratorio de Biología Ósea y Metabolismo Mineral la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Rosario.


Marcelo Dos Santos nació en Buenos Aires en 1961. Escritor, periodista y divulgador científico, ha llevado la sección de Divulgación Científica de Axxón desde 2002, y ha colaborado con numerosísimos Zappings. Ha publicado los libros de divulgación histórica "El Manuscrito Voynich" (Aguilar, Madrid, 2005; Aguilar, Bogotá, 2005; Punto de Lectura, Madrid, 2006) y "Jacques de Molay" (Aguilar, Madrid, 2006). Tiene publicados también los libros de ficción "Últimas Visiones" (El Taller del Poeta, Pontevedra, 2002) y "Glup" (Buenos Aires, 2003).


Zapping relacionados:

0301 Sexo ambiguo
0286 Los enfermos olvidados
0285 Un descubrimiento perturbador
0262 Con ustedes... ¡LUCA! (Segunda parte)
0260 Con ustedes... ¡LUCA! (primera parte)
0213 El cromosoma silenciado
Anteriores:

Sumario completo de ZAPPING


Si disfrutó de esta sección, no deje de recorrer la sección Noticias. Encontrará muchas más rarezas y novedades científicas que lo sorprenderán...

            

Nedstat Basic - Web site estadísticas gratuito
El contador para sitios web particulares Nedstat Basic - Web site estadísticas gratuito
El contador para sitios web particulares