27/Sep/03

Por qué el hombre es más complejo que un gusano

Un equipo de investigadores de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA (Universidad de Buenos Aires) desentrañó el mecanismo que regula el proceso por el cual un solo gen es capaz de dar lugar a varias proteínas. La clave parece estar en la velocidad con que se copia la información genética. Los resultados acaban de publicarse en la prestigiosa revista Molecular Cell.

(FCEyN) Descifrado el genoma humano hace apenas unos meses, parecían casi agotados los misterios acerca del hombre, al menos en el ámbito de la genética. Sin embargo, si pensamos que el ser humano posee menos del doble de los genes con que cuenta un simple gusano, podremos tener idea de que la complejidad de nuestro organismo está más allá del número de genes.

Precisamente, un equipo de investigadores argentinos acaba de publicar un artículo en la prestigiosa revista Molecular Cell, donde explican uno de los mecanismos que hacen que un mismo gen pueda dar lugar a un número variado de proteínas. La clave parece estar en la velocidad con que se copia la información genética para fabricar esas sustancias indispensables para la vida.

"Este trabajo define un mecanismo novedoso por el cual se regula la producción de más de una proteína por gen, lo que es fundamental para la diferenciación celular en el desarrollo del embrión", asegura el doctor Alberto Kornblihtt, profesor en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA e investigador del IFIBYNE-Conicet. En el proyecto también participaron el doctor David Bentley, de la Universidad de Colorado, EE.UU., y el argentino Claudio Alonso, de la Universidad de Cambridge, Inglaterra.

En un proceso que los biólogos moleculares designan como "splicing", y que significa "cortar y pegar", la información codificada en los genes se empalma, dejando de lado lo que no sirve. Pero, claro, a veces también se desecha lo que sirve. ¿El resultado? Distintas variantes del producto final: las proteínas. Y esto es lo que se conoce como "splicing alternativo". Qué factores regulan este proceso es lo que los investigadores intentaron responder.

Cuando se desecha información valiosa

En los mamíferos, los genes no se encuentran uno al lado del otro, sino separados e intercalados por regiones sin codificar, páginas en blanco, que constituyen alrededor del 95% del genoma. Cuando la maquinaria celular inicia la tarea de copiar la información —transcripción— para fabricar proteínas, las páginas en blanco intercaladas son descartadas, pues no sirven para mucho. Pero a veces sucede que la copiadora también tira a la basura información relevante. Entonces, la proteína se fabrica sólo con los datos disponibles. Y el producto será diferente del que se produce con toda la información.

Como la copiadora no siempre desecha la misma información, se fabrican diferentes proteínas alternativas a partir de un mismo gen.

Si bien los factores que inciden en el splicing alternativo son variados, el grupo que dirige Kornblihtt determinó un nuevo mecanismo. Se trata de la velocidad de trabajo de la enzima -denominada polimerasa- que se encarga de copiar el ADN para fabricar el molde (ARN) que servirá, a su vez, para la fabricación de la proteína.

Si la polimerasa, en su tarea de copiado, avanza de manera lenta, la maquinaria del splicing se comporta en forma más cuidadosa, y no desecha material valioso. Pero si, por algún motivo, la polimerasa está apurada, se arrojan a la basura trozos importantes de material genético.

"Para ver cómo se comportaba la polimerasa lenta, observamos qué sucede cuando el gen de esta enzima en embriones de la Drosophila melanogaster, es decir, la mosca del vinagre", relata Manuel de la Mata, un biólogo pampeano, graduado en Córdoba, que está haciendo su doctorado en Buenos Aires bajo la dirección de Kornblihtt.

Barajar y dar de nuevo

Hace muchos años se había descubierto que si el embrión de la mosca tiene mutado uno de sus genes, el individuo adulto tendrá dos pares de alas en lugar de uno. En el experimento, lo notable fue que embriones de moscas que no tenían mutado ese gen, pero tenían más lenta la enzima polimerasa, también dieron lugar a adultos con una anormalidad en sus alas.

Lo que pasó fue que la lentitud de la enzima incidió para que el gen se copiase de manera tal que alterara el splicing alternativo y diera como resultado una proteína anómala.

Luego los investigadores hicieron el experimento con un gen humano, el que contiene la información para fabricar la fibronectina, una proteína esencial para el desarrollo de todos los vertebrados. De hecho, los ratones que tienen anulado ese gen no alcanzan a desarrollarse en el útero materno. Gracias al splicing alternativo, esta proteína posee 20 variedades diferentes que se producen en diversos tejidos del organismo.

"Pero —asegura de la Mata— observamos que la polimerasa lenta también en este gen humano produce un splicing alternativo diferente".

"Si la transcripción la hace la polimerasa normal, el resultado son proteínas cortas. Pero si la hace la artificial, que fabricamos en el laboratorio, la proteína se hace más larga", explica Kornblihtt.

Si bien desde la década del '80 se sabía que existe el splicing alternativo, esta nueva investigación ha desentrañado los mecanismos de su regulación, lo que implica que será posible controlarlo en el caso de que el proceso esté involucrado en alguna enfermedad.

"Conocer el genoma humano es sólo la punta del iceberg. Aun si se pudiera conocer la función de los 30 mil genes humanos, no se tendría todavía la información para saber cuáles son las proteínas que se fabrican en un tejido y cuáles, en otro", reflexiona Kornblihtt.

"La formación en ciencia básica, permite hacer ciencia aplicada"

El grupo que lidera el doctor Kornblihtt en la FCEyN cuenta con apoyo de la Agencia Nacional de Promoción de Ciencia y Tecnología, la Fundación Antorchas, el International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology y el Howard Hughes Medical Institute.

"Cada vez es más difícil hacer buena ciencia en la Argentina, porque tiene muchos costos", comenta el investigador, y agrega: "Mi temor es que se siga con la falacia de que, para aumentar el presupuesto en ciencia, es necesario que los científicos propongan proyectos con aplicabilidad inmediata."

Kornblihtt se lamenta por la cantidad de gente que, como Claudio Alonso, se formó en su laboratorio y que ahora está fuera del país. "Ellos, que se formaron en ciencia básica, si tuvieran la posibilidad de volver, con un sueldo razonable, aunque la condición fuera trabajar en proyectos aplicados, seguramente volverían".

"Sin ciencia básica —prosigue— no hay desarrollo de un país independiente y ni siquiera la posibilidad de formar investigadores para resolver problemas aplicados". Y concluye: "No obstante es una buena señal que el Presidente haya recibido a los científicos y haya manifestado el compromiso de invertir en ciencia como parte de una política de estado".