26/Mar/04

Revista Axxón Axxón en facebook Lectores de Axxón en facebook

Trascendente aporte argentino en la lucha contra el cáncer

Es un logro de científicos del Conicet. Descubrieron cómo elude las defensas.

(La Nación, por Nora Bär) ¿Por qué el sistema inmunológico es incapaz de ver el cáncer y nos deja inermes contra ese enemigo que se apodera del organismo?

Un equipo de investigadores argentinos —en su mayoría del Conicet— parece haber logrado contestar esta pregunta que atormenta a los oncólogos desde hace décadas: descubrió que las células cancerosas producen una proteína, la galectina-1 (Gal-1), que aniquila los linfocitos T, los soldados encargados de protegernos.

Es más, en experimentos en ratones y con tejidos humanos se pudo comprobar que cuanta más Gal-1 posea un tumor, mayor es su crecimiento, y viceversa. Una prueba de la trascendencia que se le adjudica al trabajo es que hoy se publica nada menos que en la tapa de Cancer Cell, una de las revistas del ámbito científico de mayor prestigio en el mundo.

El estudio fue realizado por un grupo de investigadores de diferentes instituciones. En la División Inmunogenética del Hospital de Clínicas trabajan Gabriel Rabinovich, doctor en bioquímica e inmunología, y sus becarios Natalia Rubinstein, Marta Toscano y Juan Martín Ilarregui, y también los doctores Leonardo Fainboim y Norberto Zwirner. En la Fundación Leloir se desempeñan Osvaldo Podhajcer, José Mordoh y Mariano Alvarez, en tanto que la doctora Inés Bravo lo hace el Hospital Eva Perón.

La historia de este descubrimiento empezó hace varios años, cuando Rabinovich, que hoy tiene 35, estaba haciendo su doctorado en la Universidad Nacional de Córdoba con su profesora Clelia Riera y su mentor, Carlos Landa. Allí y, luego, durante una estada de dos años en Londres (gracias a becas de la Fundación Antorchas y el British Council), el científico descubrió que la G-1 no mata cualquier linfocito T, sino sólo los que están "activados".

Guerra en el micromundo

"Normalmente, cuando un microbio o un virus ingresa en el organismo, se produce el fenómeno de activación —detalla el científico—: los linfocitos que lo detectan preparan "la artillería", comienzan a producir citoquinas y otros elementos solubles para destruirlo. Son como soldados que están patrullando, pero cuando ven al enemigo se ponen en posición de ataque. La Gal-1 aniquila a estos linfocitos, no a los que están en reposo."

Utilizando anticuerpos monoclonales y antígenos microbianos, los científicos "activaron" linfocitos y pudieron comprobar que, cuando agregaban G-1 a esa preparación, en 24 a 48 horas destruían los linfocitos activados.

"Eso nos sorprendió mucho —cuenta Rabinovich—. Lo publicamos en el Journal of Inmunology, en 1998. Enseguida se nos ocurrió que había que aplicarlo en alguna enfermedad donde hubiera muchos linfocitos activados. ¿Cuál podía ser? La artritis reumatoidea. En la artritis se registra una cascada inflamatoria iniciada por un linfocito T activado que migra hacia la sinovia. Utilizamos un modelo animal inyectándole colágeno a un ratoncito y a los 20 a 23 días obtuvimos una artritis muy parecida a la humana. Entonces desarrollamos una línea de fibroblastos (células de los tejidos conjuntivos) que migraban a la sinovia y sobreexpresaban (producían mucha) Gal-1. A los 15 días, los ratoncitos ya no tenían artritis o la tenían con mucha menos severidad. O sea, que la Gal-1 les mataba los linfocitos T que producían la inflamación. Ese trabajo lo publicamos en el Journal of Experimental Medicine, y fue comentado por Nature."

Los usos potenciales de este descubrimiento dieron origen a una patente, actualmente en trámite.

La pregunta del millón

En la artritis, haría falta más Gal-1 para combatir el exceso de linfocitos que atacan los propios tejidos. Pero, como Rabinovich siempre había estado interesado en el cáncer, empezó a preguntarse si, dado que esta proteína inmovilizaba al sistema inmune, no la usarían los tumores para organizar su contraataque.

"Desde que empecé a estudiar biología molecular, esa pregunta me obsesionó", recuerda.

El grupo decidió, entonces, empezar por definir si los tumores efectivamente expresaban Gal-1. El doctor José Mordoh, del Instituto Leloir, les proporcionó tumores congelados y pudieron comprobar que el melanoma no sólo la producía, sino que —más importante aún— se relacionaba directamente con el potencial agresivo del tumor: cuanta más Gal-1 tenía, más agresivo era.

A continuación, pudieron comprobar in vitro que, si bloqueaban el medio de cultivo, desaparecía la capacidad inmunosupresora del tumor. "En melanomas, que son los tumores de piel más agresivos, cuando le colocábamos el medio de cultivo de los tumores a linfocitos T activados, obteníamos más de un 90% de supresión —explica Rabinovich—. Pero cuando excluíamos la Gal-1, esa supresión descendía a alrededor del 30 por ciento."

El tercer paso fue preparar melanomas clonados: algunos expresaban G-1 en muy baja cantidad, algunos nada, algunos intermedia y otros alta. "Al inyectárselos a los animales, el 95% de los tumores que tenían poca expresión de G-1 no creció", afirma el científico.

Y para finalizar, los investigadores midieron la proliferación y activación de linfocitos en los ganglios cercanos al tumor y pudieron comprobar que, en aquellos con baja expresión de Gal-1, había una respuesta inmune potenciada. Es más, verificaron que en los animales que rechazaban el tumor, si más tarde se les volvía a insertar otro con mucha Gal-1, crecía más lentamente de lo esperado. "Al parecer, habían desarrollado una memoria inmunológica que les permitía hacer más lento el desarrollo tumoral", afirma el científico.

Conversación cruzada

Acerca de la aplicación posible de estos descubrimientos, Rabinovich estima que en el futuro cualquier terapia inmunológica que se diseñe debería estar acompañada por alguna estrategia que bloquee esta "capacidad de escape" de las células tumorales: "En el timo se forman linfocitos que no sólo reconocen microbios, bacterias, etcétera, sino también antígenos tumorales —explica—. Muchos de los antígenos tumorales son diferentes de los antígenos normales, y siempre se pensó que había algo en el tumor que era un mecanismo de contraataque. Hay como un crosstalk, una conversación constante entre el tumor y el sistema inmune —reflexiona—. Cuando uno se centra en fortalecer el sistema inmune, pero no en bloquear los mecanismos de burla o defensa que tiene la célula tumoral, está dejando un flanco abierto. Pero si apunta a las dos cosas..."

Y si se niega a arriesgar una fecha tentativa para el logro de una terapia efectiva contra el cáncer, ya tiene en mente su próximo paso: construir moléculas capaces de ingresar en la célula para evitar la producción de Galectina-1.

"Diferentes investigadores de instituciones extranjeras ya me escribieron para esto...", confiesa.