23/Oct/07

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Descubren un gen maestro para entender la maquinaria celular

Tal como a Champollion le bastó la piedra Rosetta para empezar a descifrar los jeroglíficos, investigadores de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires descubrieron un gen maestro de la maquinaria celular: su activación gatilla los eventos moleculares que determinan la creación de nuevos vasos sanguíneos y los procesos de inflamación, dos acontecimientos fisiológicos considerados vitales, por ejemplo, en el desarrollo de tumores. El estudio se publica hoy en la revista científica Cell.

"Empleamos una técnica que permite ver genes que se expresan de forma diferente en distintos tejidos y comparamos tejidos normales con otros tomados de tumores de hipófisis", explica el doctor Eduardo Arzt, uno de los directores del Laboratorio de Fisiología y Biología Molecular y Celular y autor del estudio.

Mediante un trabajo muy, muy laborioso, los científicos analizaron miles de genes hasta que dieron con uno, desconocido hasta ese momento, que se expresaba dos veces en muestras independientes.

"Nos llamó mucho la atención -cuenta Arzt-. Así que decidimos recurrir al banco de datos genéticos del genoma humano. Nosotros lo habíamos clonado en ratones y ratas, pero les escribimos y nos enviaron la secuencia humana. De modo que empezamos a trabajar sobre un gen absolutamente desconocido sin tener la menor idea de cuál podría ser su función."

Al cabo de todo ese tiempo -a veces, trabajando contra reloj-, los investigadores lograron trazar un completo mapa de la función del gen y de la proteína que sintetiza.

Para entenderlo, es indispensable explicar que existe en las células un proceso fundamental llamado "ubiquitinación", que "marca" las proteínas que ya no sirven porque cumplieron su función, son defectuosas o están presentes en cantidades excesivas.

"La maquinaria celular les pone una especie de etiqueta que se llama «ubiquitina» y las manda a un sistema de degradación, un complejo enzimático que las destruye cuando están marcadas -explica Arzt-. Este descubrimiento motivó un Premio Nobel de hace un par de años, pero luego se descubrió que existe un segundo sistema que «etiqueta» proteínas; en este caso, para salvarlas. Este proceso se llama «sumoilación». Al principio no se sabía por qué, hasta que se empezó a ver que no sólo las rescata, sino que también les cambia la función. Este segundo sistema sería un instrumento de adaptación fina a distintas situaciones. A la etiqueta se la llamó «SUMO» (por small ubiquitin like modifier ), como los luchadores japoneses ."

El gen que descubrieron Arzt y equipo, y que llamaron RSUME, es un componente clave de este sistema. "Su función es potenciar o estimular la sumoilación", detalla la doctora Susana Silberstein, investigadora de la facultad y coautora del trabajo.

En principio, RSUME se activa en las células por falta de oxígeno (hipoxia), algo que se da en diversas situaciones patológicas, como por ejemplo en la isquemia (en el corazón o el cerebro), o en el daño de tejidos (por accidente, hipoxia prenatal o cáncer).

"Una de las acciones de este gen es controlar la estabilidad y aumentar la cantidad de un factor de transcripción llamado HIF (factor inducible por hipoxia), cuya función es regular todos los factores que estimulan el crecimiento de vasos sanguíneos (angiogénesis); por ejemplo, el VEGF ( vascular endotelial growth factor ) -explica Arzt-. La cosa sería así: RSUME estabiliza a HIF, que a su vez potencia a VGF. El efecto de esta cascada de eventos es que aumenta la irrigación sanguínea hacia el sitio con hipoxia. Este gen es el que gatilla la respuesta para la formación de vasos sanguíneos."

Dado que los tumores dependen de los procesos de angiogénesis (creación de nuevos vasos sanguíneos) para abastecerse de oxígeno, el gen RSUME podría ser una pieza clave de una nueva estrategia contra el cáncer.

"Las células cancerígenas sufren necrosis e hipoxia en el seno de la masa tumoral, y sobreviven y crecen generando nuevos vasos que las irriguen -dice Silberstein-. Precisamente, encontramos que RSUME estaba muy aumentado en esas células."

El descubrimiento de un factor clave en los procesos angiogénicos abre nuevas perspectivas para el combate contra el cáncer. Pero hay más. El gen RSUME también estabiliza otra proteína, llamada NFKB (factor de transcripción de la inflamación), que reduce la respuesta inflamatoria. "Al bajar la respuesta inflamatoria, también favorece indirectamente la proliferación de tumores", destaca Silberstein. Es decir que si se pudiera inhibir la acción de RSUME, se podría controlar el crecimiento de los tumores.

Comenta Arzt: "Curiosamente, cuando estábamos terminando el trabajo, un editorial de Nature Medicine se preguntaba cómo estarían relacionados estos dos factores". Los científicos argentinos ya habían hallado la respuesta.

Fuente: La Nación . Aportado por Gustavo Courault