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Investigaciones con modelos de proteínas 3D

Hoy en día, los investigadores que se dedican a encontrar nuevos fármacos disponen de muchos más datos de los que pueden manejar "a mano", de modo que se han volcado a los modelos computacionales para analizarlos. Sin embargo, no todos confían en los modelos como para apostar a ellos

Desde que se decodificó el genoma humano, la cantidad de información sobre genes y proteínas aumentó en forma exponencial. Siempre que deben analizar cantidades muy grandes de datos, los investigadores recurren a las computadoras. No obstante, si bien la mayoría piensa que las computadoras pueden acelerar la investigación, hay muchos que opinan que no pueden reemplazar las investigaciones concretas de laboratorio.

En la actualidad, los científicos intentan acelerar el proceso de descubrimiento de drogas nuevas estudiando la estructura tridimensional de las proteínas. Su objetivo es encontrar compuestos químicos, que puedan luego utilizarse como fármacos, que "encajen" en la superficie de las proteínas y contrarresten la enfermedad que éstas provocan.

En primer lugar, hay que determinar el tamaño y la forma exactos de la proteína en cuestión.

"Algunas empresas [...] apuestan su futuro a la simulación, es decir a un enfoque de investigación que podríamos llamar 'in silico', como hablamos de desarrollo 'in vitro'. Nosotros no somos tan audaces", dijo Wendell Wierenga, director ejecutivo de Syrrx, empresa de San Diego, California, que se dedica a investigar la estructura de las proteínas y hallar fármacos nuevos.

Wierenga presentó esta semana un informe sobre la tecnología que utiliza la empresa y su situación financiera en la Conferencia sobre Salud realizada en la sede de J.P. Morgan en San Francisco.

Syrrx tiene instalado un clúster de supercomputadoras Linux que son una herramienta, no una solución, señaló Wierenga.

"Los experimentos 'in silico' aceleran el proceso pero por ahora no son un sustituto de los datos obtenidos en laboratorio. Es en el laboratorio donde determinamos las estructuras."

Entre las empresas que apuestan a los modelos computacionales de las proteínas como si fueran la solución del problema figuran Structural Bioinformatics de San Diego y Locus Discovery de Blue Bell, Pennsylvania.

Structural Genomix, otra empresa que se dedica al estudio de la estructura de las proteínas se inclinará más por esta estrategia de simulación ahora que compró a Prospect Genomics, empresa de genómica computacional.

La idea es que, evitando las investigaciones de laboratorio y los experimentos concretos, se minimizan el tiempo y el dinero necesarios para conseguir una droga.

Hay muchas empresas que creen que el tiempo necesario para ese desarrollo disminuirá notablemente por obra de la investigación de la estructura proteica solamente, aun cuando se realicen experimentos de laboratorio complementarios para comprobar las propiedades tridimensionales de las proteínas.

Las proteínas son algo así como los obreros de un organismo, y los genes son los capataces. Si las proteínas hacen mal su trabajo, se produce una enfermedad.

A menudo, algunas enzimas artificiales pueden corregir el efecto de proteínas defectuosas adhiriéndose a la superficie de ellas o "encajando" en determinados lugares como si fueran piezas de un Lego. La firmeza de este "encaje", que los químicos llaman "unión" depende de la forma de la proteína y de la forma de la sustancia química que se pretende unir a ella.

Hasta no hace mucho, las empresas de biotecnología utilizaban un método tosco. La técnica se llamaba química combinatoria: se agregaba una cantidad muy grande de sustancias químicas y se suponía que alguna de ellas podría "encajar" en el lugar adecuado. A la larga, se comprobó que era un método poco eficaz y ahora, con la información proporcionada por el mapa del genoma humano, ni siquiera se la toma en cuenta entre las opciones posibles.

Los investigadores que se dedican al análisis estructural de las proteínas están empeñados ahora en refinar el proceso determinando la forma de las proteínas a fin de predecir cuáles pueden ser los compuestos que "encajen" mejor. Utilizan para ello imágenes provistas por la cristalografía de rayos X y la resonancia magnética nuclear.

La fabricación de fármacos a partir de la estructura de una proteína es una herramienta cuya potencia estuvo clara hace mucho, aunque es lenta y poco fiable.

Empresas como Triad Therapeutics y Syrrx, además de 3-Dimensional Pharmaceuticals de Exton, Pennsylvania, y Structural Genomix están desarrollando ahora técnicas para modificar esta situación.

El martes, Triad anunció que había presentado una solicitud de patente para su tecnología de resonancia magnética nuclear, que puede generar imágenes de las porciones importantes de las proteínas.

En lugar de estudiar el total de la proteína, cosa que insume muchísima potencia de cálculo y un tiempo excesivo, Triad ha tomado un atajo. Selecciona los fragmentos que, a su juicio, pueden reaccionar en presencia de otros compuestos químicos y aplica la técnica de resonancia magnética nuclear para obtener una imagen de esos fragmentos solamente.

Aplicando este método, el tiempo necesario para analizar miles de drogas potenciales y seleccionar las más aptas puede reducirse de la cifra actual -entre dos años y cinco- a menos de dos meses, afirma el director ejecutivo de Triad, Stephan Coutts.

Triad también utiliza un método propio para hallar los sitios de unión de las proteínas, método que ha bautizado como "fármacoingeniería integrada orientada al objeto".

Este método tiene dos características que lo hacen único. En primer lugar, crea bibliotecas de enzimas y estudia en grupo y simultáneamente cómo se comportan esas enzimas en presencia de miles de proteínas de interés. En segundo lugar, identifica las enzimas que se unen a las proteínas en cuestión en dos lugares en lugar de uno solo. Se trata de enzimas que establecen una unión más específica y sólida, lo que en términos de fármacos significa mayor potencia y menos efectos colaterales.

"Podemos obtener una unión débil más un vínculo en un segundo sitio de unión. Así, no habrá reacciones cruzadas con otras proteínas, como ocurre a menudo con muchos fármacos", explicó Coutts en una entrevista.

Coutts y otros directivos de Triad están exponiendo sus técnicas en la conferencia sobre salud de J.P. Morgan H&Q en procura de su primer cliente. Tienen la esperanza de vender su tecnología a grandes empresas farmacéuticas, además de utilizarla para descubrir fármacos en la propia empresa.

Por su parte, Syrrx trabaja en la puesta a punto de engorrosos métodos de cristalografía de rayos X con el objetivo de miniaturizarlos, aplicarlos en paralelo y automatizarlos.

Los investigadores de Syrrx han recurrido también a la robótica para lo que llaman su "fábrica de producción de proteínas", sistema que les permite construir 96 proteínas a la vez.

Si bien los científicos de Syrrx recurren a los procesos automáticos cuando les parecen convenientes, siempre comprueban los modelos desarrollados a través de experimentos de laboratorio.

No se sabe aún si siempre será necesario comprobar los modelos computacionales en el laboratorio. Por ejemplo, Locus Discovery pudo prever una droga para el tratamiento del enfisema recurriendo exclusivamente a métodos computacionales. La droga así descubierta está pasando por la etapa final de ensayos clínicos en Japón.

Fuente: Wired - Aportado por Alejandro Alonso

13/ene/02

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