La edición del ARN más un ADN invasor añade variación de la individualidad

Un estudio en Nature Communications ha encontrado que una enzima que edita el ARN puede relajar el control del genoma sobre los fragmentos invasivos de ADN que afectan cómo se expresan los genes. En las moscas de la fruta, este mecanismo, que recién ahora se entiende, parece contribuir a las diferencias entre los individuos como el color de los ojos y la duración de la vida

La historia de por qué somos todos tan diferentes va mucho más allá de la interminable mezcla de ADN en la concepción. El nuevo estudio en la revista Nature Communications informa sobre un nuevo mecanismo molecular para la variación individual que se encontró en las moscas de la fruta, y que utiliza componentes que operan en una amplia variedad de especies, incluyendo los humanos.


El color de los ojos de las moscas varía en función del nivel de edición del ARN. Los ojos rojos, a la izquierda, indican
una gran cantidad de edición, mientras que los ojos blancos indican poco. (Crédito: Reenan lab / Universidad Brown)

El nuevo mecanismo se basa en una rareza genética sorprendente. Casi todos los genomas —los de humanos, moscas de la fruta e incluso del maíz y el arroz— lidian constantemente con fragmentos parásitos de material genético, llamados «transposones«. Estos fragmentos se autocopian, se mueven por ahí y se incrustan dentro del ADN. Si no se los controla, los transposones pueden alterar la forma en que se llevan a cabo las instrucciones genéticas del cuerpo, por lo general empeorando las cosas, pero a veces para bien. Pero los genomas no dejan de comprobar a los transposones: «Observan» la doble cadena testigo de ARN asociada a los transposones, cortan las cadenas y utilizan estas piezas para «silenciar» a los invasores.

En este nuevo estudio, los científicos demuestran que una enzima llamada ADAR, que edita el ARN en los humanos, moscas y muchas otras criaturas, edita el ARN de doble cadena. Esto debilita el sistema que mantiene silenciados a los transposones Hoppel en las moscas de la fruta. Cuando se silencia a los transposones, se mantienen encerrados apretadamente en pequeñas bolas de un material llamado cromatina.

Como la cantidad de ADAR varía de un individuo a otro, es muy variable la cantidad que se escapa de esa prisión de cromatina, y eso podría dar lugar a que se expresen genes alterados. Después de demostrar que la abundancia de ADAR reduce el silenciamiento de un transposón común en las moscas, y que si falta se da un silenciamiento generalizado, los investigadores midieron dos consecuencias de los diferentes niveles de actividad ADAR: una diferencia de un 20% en la duración de la vida, y una diferencia en el color de los ojos (rojos en lugar de blancos).

El estudio se centró en las moscas de la fruta, el ADAR, y en la doble cadena de ARN del transposón Hoppel, aunque la capacidad de los editores de ARN para reducir el silenciamiento de al menos algunos transposones podía ser una fuente de variación individual tanto en los humanos como en otras especies también, dijo Robert Reenan, biólogo de la Universidad Brown, y autor principal del nuevo estudio. La edición de la doble cadena del ARN, o la falta de edición, ya se ha relacionado con enfermedades en la gente, entre ellas la esclerosis lateral amiloide y, concretamente, en el caso de ADAR, con el síndrome de Aicardi-Goutières.

«En los humanos, el ADAR funciona de la misma manera que en las moscas, y el ARN de doble cadena también se produce en los humanos de la misma manera», explica Reenan, profesor de biología en el Departamento de Biología Molecular, Biología Celular y Bioquímica. «Todos son genéricos, elementos de la caja de herramientas biológicas. No tiene nada de particular en las moscas.»

Recogiendo la doble cadena

Muchos de los estudios de Reenan se centran en la actividad de edición del ADAR en el desarrollo del sistema nervioso, pero esta investigación comenzó hace años, cuando el autor principal y entonces estudiante de posgrado Yiannis Savva logró sobreexpresar el ADAR en las células de las glándulas salivales de la mosca de la fruta. Descubrió un enlace en un sitio inesperado, un lugar específico en el cromosoma cuatro.

Reenan recordó que le dijo «o es un artificio o esta será la pieza central de tu tesis.»

Diversos análisis revelaron que el sitio en el cromosoma cuatro era el alojamiento de varios transposones Hoppel creando una doble cadena de ARN.




Savva y Reenan sentían curiosidad sobre qué tenía que ver el ADAR con el transposón. Y a ello dedicaron una serie de experimentos en los años siguientes. Recolocaron los transposones en lugares en los que no había de ellos y encontraron que el ADAR los seguía. Eliminaron la doble cadena de ARN del cromosoma cuatro y comprobaron que el ADAR ya no estaba allí. Identificaron sitios de edición específicos y señales de edición en la doble cadena del ARN.

Midieron luego el silenciamiento de los transposones con variados niveles de ADAR y encontraron que, cuanto más ADAR había, menos silenciamiento se producía.

Más tarde, trabajando con Stephen Helfand, un experto en biología del envejecimiento, se dieron cuenta de que una reducción de la edición acrecienta las espectativas de vida.

«Como se ha asociado la pérdida de silenciamiento con el envejecimiento en la Drosophila y otros organismos, pudimos realizar un análisis de duración de vida en adultos [con bajo ADAR], y en individuos de control de origen silvestre, y encontramos un aumento de aproximadamente un 20% en el promedio de vida en machos y hembras [con bajo ADAR]», escribieron los autores en la revista Nature Communications.

Mira sus ojos

Más tarde observaron el color de ojos, usando moscas naturales y aquellas en las que la actividad ADAR estaba paralizada, o excesivamente activa. Las moscas naturales tienen ojos en toda la gama del rojo al blanco con diversas mezclas «moteadas» en medio que reflejan el estado de silenciamiento de su gen del color de ojos. En las moscas de excesiva actividad ADAR, había poco silenciamiento y los ojos se volvían muy rojos más a menudo de lo normal. En las moscas con el ADAR paralizado, prácticamente todos los ojos eran blancos (lo que refleja una gran cantidad de silenciamiento del gen para el color rojo).

Finalmente, dijo Savva, el ADAR parece estar permitiendo que los transposones como los Hoppel ejerzan su capacidad de regular la expresión de los genes, a pesar de que, en realidad, sólo son invitados no deseados del genoma.

«Lo que hace el ADAR es un ajuste fino de esta red de regulación», señaló. «En las células donde tienes ADAR, la red es activada. En las células en las que no lo hay, se produce silenciamiento. Esto aporta dinamismo.»

En otras palabras, algunas de las diferencias entre nosotros pueden hacerse evidentes en los ojos de las moscas.

Además de Savva, Reenan y Helfand, otros autores del artículo son James Jepson, Yoah -Jen Chang, Rachel Whitaker, Brian Jones, Nian Jiang y Guyu Du de Brown; Georges St. Laurent of Brown y el Instituto St. Laurent, además de Michael Tackett y Phillipp Kapranov del Instituto St. Laurent.

Financiaron la investigación el Instituto Nacional sobre Envejecimiento (subvenciones: AG16667, AG24353, AG25277) y la Fundación Ellison Medial.

Fuente: Science News. Aportado por Eduardo J. Carletti

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