Los genetistas se reúnen para averiguar por qué la tasa de cambio en el genoma es tan difícil de precisar
Los matemáticos siguen refinando el valor de pi a pesar de que saben que tiene más de 12 billones (1012) de dígitos; los físicos se golpean la cabeza porque no pueden precisar la constante gravitacional más allá de tres cifras significativas. Los genetistas, por el contrario, están teniendo problemas para decidir entre una medida que dice a qué velocidad muta el ADN humano y otra que indica la mitad de ese ritmo.
Las mutaciones humanas no son sólo un artilugio favorito en las películas de ciencia ficción como la serie ‘X-Men’,sino que también ofrecen una forma de marcar el tiempo en el pasado evolutivo
El ritmo es la clave para calibrar el «reloj molecular» que pone fechas basadas en el ADN a los acontecimientos en la historia evolutiva. Así que en una pequeña reunión en Leipzig, Alemania, los días 25-27 de febrero, una docena de oradores debatieron preocupados sobre por qué los cálculos del ritmo al que se producen los cambios de secuencia en el ADN humano han sido mucho menores en los últimos años que lo que eran antes. También reflexionaron sobre por qué la tasa parece fluctuar con el tiempo. La reunión atrajo no sólo a los genetistas evolutivos, sino también a los investigadores con interés en el cáncer y la biología reproductiva; campos en los que las mutaciones tienen un papel central.
«La mutación es, en última instancia, la fuente de todas las enfermedades hereditarias y todas las adaptaciones biológicas, por lo que la comprensión de la velocidad a la que evolucionan las mutaciones es una cuestión fundamental», dice Molly Przeworski, una genetista de poblaciones en la Universidad de Columbia en la ciudad de Nueva York, quien asistió a la reunión de la tasa de mutación humana.
Los investigadores trataron de poner un número en el ritmo de mutación humana, incluso antes de saber que la información genética está codificada en el ADN. En la década de 1930, el genetista pionero JBS Haldane presentó una buena estimación midiendo cómo aparecieron las mutaciones responsables de la hemofilia en familias extensas.
Las estimaciones más recientes de la tasa de mutación se realizaron contando las diferencias entre los tramos de ADN y las secuencias de proteínas de aminoácidos en los humanos y los chimpancés o en otros simios, y luego dividiendo la cantidad de diferencias por el tiempo que ha transcurrido desde que el ancestro común más reciente de la especie apareció en el registro fósil. Estas estimaciones son nubladas por la distribución irregular del registro fósil, pero los investigadores finalmente establecieron un consenso: cada letra del ADN, en promedio, muta una vez cada mil millones de años. Ese es un «número sospechosamente redondo», opina la antropóloga molecular Linda Vigilant del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva en Leipzig en Nature en 2012 (véase Nature 489, 343-344; 2012 ).
En los últimos seis años, las mediciones más directas por medio de secuenciación de ADN de nueva generación han llegado a estimaciones bastante diferentes. Una cantidad de estudios han comparado los genomas completos de los padres y sus hijos, y calculado una tasa de mutación que da consistentemente más o menos la mitad que la del método de último ancestro común.
El reloj molecular lento funcionó bien para armonizar las estimaciones genéticas y arqueológicas de fechas de los eventos clave en la evolución humana, como las migraciones fuera de África y de todo el resto del mundo. Pero los cálculos utilizando el reloj lento dieron resultados sin sentido cuando se va más atrás en el tiempo, postulando, por ejemplo, que el ancestro común más reciente de los simios y los monos podría haberse encontrado con los dinosaurios. Reacios a abandonar los antiguos números por completo, muchos investigadores han comenzado a poner sus apuestas en artículos, presentando múltiples fechas de eventos evolutivos en función de si se supone que la mutación es rápida, lenta, o algo intermedia.
El año pasado, el genetista de poblaciones David Reich, de la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, y sus colegas, compararon el genoma de un ser humano de 45.000 años de edad de Siberia con los genomas de los humanos modernos. y se acercaron a la tasa de mutación más baja. Sin embargo, justo antes de la reunión de Leipzig, que co-organizó Reich con Kay Prüfer del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva, su equipo publicó un artículo de preimpresión que calcula una tasa de mutación intermedia examinado las diferencias entre tramos apareados de cromosomas en los individuos modernos (que, como el ADN de dos individuos separados, en última instancia, debe poder rastrearse a un ancestro común). Reich está en desventaja para explicar la discrepancia. «El hecho de que el reloj es tan incierto es muy problemático para nosotros», dice. «Esto significa que las fechas que obtenemos de la genética son en realidad muy vergonzosamente malas e inciertas.»
Reich espera que si bien la reunión no ha llegado a un consenso sobre el ritmo de mutación, se ha puesto en relieve que se necesita investigación para seguir adelante. Él y Prüfer dieron inicio a la reunión apostando a los asistentes con su tasa favorita, y encontraron que la cifra más baja había ganado popularidad, pero aún había una amplia dispersión de opiniones.
Cada vez más, Reich y otros concluyen que la tasa de mutación humana ha fluctuado a lo largo de millones de años. Gran parte de la discusión en la reunión giró en torno a cuándo se acelera y cuándo se desacelera… y por qué. Los cambios evolutivos en el metabolismo o la biología reproductiva son dos causas posibles. Aylwyn Scally, un genetista de poblaciones en la Universidad de Cambridge, Reino Unido, cree que el ancestro común de los grandes simios, que vivió hace entre 20 millones y 12 millones de años, tenía generaciones más largos que sus parientes en la rama mono del árbol genealógico de los primates. Eso habría enlentecido la mutación: una generación más extensa llevaría a una cantidad menor de mutaciones por año, en promedio.
Los genetistas médicos también se preocupan por las tasas de mutación. El asistente a la reunión Michael Stratton, director del Instituto Wellcome Trust Sanger en Hinxton, Reino Unido, es un especialista en genética del cáncer que estudia las causas de las mutaciones del ADN. Los agentes ambientales como el humo del tabaco provocan algunos tipos de cáncer, pero otros son causados por la operación bioquímica normal de las células, a través de procesos sobre los cuales se sabe poco, dice Stratton. Elaborando lo que sucede se podría explicar las fluctuaciones en la tasa de mutación.
Los biólogos de la reproducción también están interesados en la tasa de mutación humana, en parte porque han encontrado que algunas enfermedades son más comunes en los hijos de los hombres de mayor edad que en los de los más jóvenes. Los espermatozoides se producen a lo largo de la vida de un hombre, mientras que las mujeres nacen con un arsenal completo de óvulos. La división constante de las células precursoras de esperma significa que los hombres tienden a transmitir más nuevas mutaciones a su descendencia quee las mujeres —cuatro veces más, según una estimación de 2012— y los padres mayores transmiten más mutaciones que los jóvenes. Esto significa que los cambios en la biología de la producción de espermatozoides o la edad paterna a lo largo del tiempo evolutivo podrían haber influido en la tasa de mutación.
A pesar de que el ritmo de mutación humana es aún incierto e inestable, Reich propuso en la reunión que los investigadores utilicen el valor más lento en sus trabajos, por lo menos hasta que lleguen mejores datos. Eso sí, no piensen en esto como una constante, advierte: «Esta no es la velocidad de la luz. Esta no es física».
Nature 519, 139-140 (12 de marzo 2015) doi: 10.1038 / 519139a
Fuente: Nature. Aportado por Eduardo J. Carletti
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